張 劍， 陶中華， 賈振亞， 胡夕春

乳腺癌專題

晚期三陰性乳腺癌藥物治療進展

張 劍， 陶中華， 賈振亞， 胡夕春

目前，晚期三陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma，TNBC)的藥物治療已取得了一些進展，相應的臨床研究即有陽性的結(jié)果，也有陰性的結(jié)果，都為我們的臨床實踐帶來幫助。其中，靶向治療尚沒有突破，化療方案的優(yōu)化方興未艾，免疫治療則初現(xiàn)端倪。作者就晚期TNBC的藥物治療進展進行了綜述。

三陰性乳腺癌/晚期； 化療； 靶向治療

三陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma，TNBC)是一種特殊亞型的乳腺癌，特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人類表皮生長因子2(HER2)三種受體均為陰性的乳腺癌。TNBC在西方人中發(fā)病率約占所有乳腺癌的12%～17%。此類型乳腺癌好發(fā)于40歲以下的婦女，細胞分化差、具有高度侵襲性。

TNBC對內(nèi)分泌治療及分子靶向治療往往不敏感，化療是其主要的全身治療手段。近來，含蒽環(huán)和(或)紫杉類藥物方案越來越多應用于早期乳腺癌的(新)輔助治療，但疾病在發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移后往往缺乏有效的藥物。本文就目前對晚期TNBC的藥物治療進展情況做一綜述。

1 尚未突破的靶向治療

1.1 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑

PARP是DNA損傷修復中關(guān)鍵酶之一，因此PARP的抑制可能會增加DNA損傷藥物的效果[1]。多個研究證實TNBC中富集了胚系BRCA的突變[2]。雖然2009年ASCO年會上公布的BSI-201(Iniparib)治療晚期TNBCⅡ期臨床研究的結(jié)果令人振奮，但其聯(lián)合吉西他濱/卡鉑的Ⅲ期驗證性臨床并未得到PFS和OS顯著獲益的結(jié)果[3]。除Iniparib外，目前晚期TNBC或BRCA相關(guān)乳腺癌領(lǐng)域在研的PARP抑制劑還有Olaparib和Veliparib(ABT-888)，分別有一個Ⅲ期研究在開展：NCT02000622研究用于Olaparib單藥對比醫(yī)生決定的化療在攜帶胚系BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的安全性和有效性；而NCT02163694研究正在對比紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合Veliparib治療HER2陰性的轉(zhuǎn)移性或不可切除局部晚期BRCA相關(guān)乳腺癌的療效。這兩項研究將為靶點富集人群的療效提供更多的證據(jù)。

1.2 抗血管生成治療

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管，針對晚期TNBC抗血管生成治療的探索一直在進行中。2010年ASCO年會上，O’Shaughnessy報告了E2100、AVADO、RIBBON-1三項研究的薈萃分析結(jié)果，其中621例TNBC結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長PFS，但OS無獲益；結(jié)合毒副反應和成本效益的考量，貝伐珠單抗尚不能確立在晚期TNBC中的地位。此外，還有一些抗血管生成的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)如索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼等在TNBC中進行的研究顯示出了部分療效[4]，但尚需大規(guī)模臨床試驗進一步驗證。帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中。

1.3 EGFR靶點藥物

TNBC中EGFR表達率高達60%～70%，其過度表達成為TNBC的特征之一，因而可能成為潛在的治療靶點。BALI-1Ⅱ期試驗顯示對于經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC，在順鉑方案中加入西妥昔單抗可增加客觀有效率和2倍左右的PFS[5]。TBCRC 001 Ⅱ期研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑一線治療晚期TNBC患者，與西妥昔單抗單藥病情進展后序貫卡鉑組比較，明顯提高客觀有效率(18%vs.6%)[6]。2007年SABCS公布的一項US OncologyⅡ期臨床研究中，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者被隨機分為伊立替康+卡鉑治療組或伊立替康+卡鉑+西妥昔單抗治療組，在TNBC亞組分析中，兩組的客觀有效率分別為30%和49%。但是最近發(fā)表的伊沙匹隆單藥或聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期TNBC之間在ORR和PFS上均無明顯差異[7]。西妥昔單抗在晚期TNBC中的作用尚需隨機Ⅲ期臨床研究的證實。針對EGFR靶點TKI治療的小樣本研究則顯示療效不確切。

1.4 其他通路藥物

針對PI3K-AKT-mTOR通路的GDC-0941、GSK2141795、Temsirolimus等藥物正在Ⅰ/Ⅱ期開展，尚無明確的結(jié)果。

針對SRC的一項Ⅱ期臨床試驗中達沙替尼單藥對TNBC的有效率僅為4.7%[8]。

針對Chk1的一項Ⅱ期臨床試驗中UCN-01(Chk1抑制劑)聯(lián)合伊立替康治療蒽環(huán)紫杉經(jīng)治的晚期TNBC有效率僅為4%[9]。

針對糖蛋白NMB(gpNMB)過度表達的轉(zhuǎn)移性TNBC，多中心前瞻Ⅱ期METRIC試驗(NCT01997333)將既往使用過蒽環(huán)/紫杉類藥物的轉(zhuǎn)移性TNBC患者(招募約300例)按2∶1隨機接受靶向gpNMB抗體-藥物偶聯(lián)物Glembatumumabvedotin(CDX-011)或卡培他濱的治療，并比較療效。gpNMB是在乳腺癌中的特異性表達的蛋白質(zhì)，它促進癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，在TNBC中多高表達。2010年5月，美國FDA授予Glembatumumabvedotin快速通道資格，用于晚期難治性/耐藥的gpNMB高表達乳腺癌的治療。

2 化療藥物和方案的探索

301研究共納入1 102例女性患者，均為接受過包括蒽環(huán)類和紫杉類三線以內(nèi)化療方案的乳腺癌患者，1∶1隨機接受艾日布林或卡培他濱，結(jié)果顯示艾日布林同卡培他濱相比，PFS在統(tǒng)計學上無顯著優(yōu)勢，但艾日布林表現(xiàn)出了不太明顯的改善OS的優(yōu)勢。在284例預設(shè)的三陰性乳腺癌亞組中，中位總生存為14.4個月vs.9.4個月，差異有統(tǒng)計學意義[10]。

伊沙匹隆一項納入2個Ⅲ期臨床的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，卡培他濱單藥或聯(lián)合伊沙匹隆治療的ORR、PFS有顯著差異，分別為15%vs.31%、1.7個月vs.4.2個月，聯(lián)合組OS有延長趨勢[11]。而081研究中，蒽環(huán)類、紫杉類及卡培他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，伊沙匹隆單藥治療的ORR和中位PFS分別為17%和2.7個月(95%CI為1.5～5.9個月)。上述數(shù)據(jù)表明卡培他濱聯(lián)合伊沙匹隆治療蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC的療效優(yōu)于卡培他濱單藥治療。而從中位PFS來看，單藥伊沙匹隆用于蒽環(huán)類、紫杉類及卡培他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性TNBC似乎也能使患者獲益，但這仍有待進一步研究。

TNBC常伴有BRCA通路失活在內(nèi)的同源重組修復缺陷(HRD)，導致可能對鉑類藥物更為敏感。鉑類藥物在晚期TNBC中的研究正逐步展開，以下進行詳細說明。

2.1 鉑類單藥

2014年SABCS上報道的TNT研究顯示，在未經(jīng)選擇的晚期TNBC或BRCA1/2突變?nèi)橄侔┲?，卡鉑和多西他賽的主要終點ORR和次要終點PFS均相似，無顯著差異；而在43例存在BRCA突變的患者中發(fā)現(xiàn)卡鉑ORR顯著高于多西他賽。該研究提示在未選擇的非亞裔晚期TNBC中，卡鉑并不優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療存在顯著的優(yōu)勢[12]。

TBCRC009研究，是一項鉑類單藥治療86例轉(zhuǎn)移性TNBC患者(其中一線治療69例)的多中心單組Ⅱ期臨床研究，整體的ORR為25.6%，順鉑治療組(32.6%)較卡鉑治療組(18.7%)高[13]。這提示晚期TNBC治療中，順鉑可能是比卡鉑更為合適的選擇。

2.2 含鉑聯(lián)合方案

基于多項關(guān)于吉西他濱治療晚期乳腺癌的大型Ⅲ期隨機臨床研究的療效和安全性，多個國家逐漸將吉西他濱聯(lián)合化療方案(主要為吉西他濱+紫杉醇或多西他賽)作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌包括TNBC的一線治療選擇。而目前國際上關(guān)于含鉑聯(lián)合方案的探索，也多以吉西他濱為基礎(chǔ)。多個臨床研究的結(jié)果提示，鉑類聯(lián)合吉西他濱方案可成為轉(zhuǎn)移性TNBC的重要選擇。

2.2.1 卡鉑聯(lián)合吉西他濱 Maisano等[14]開展的Ⅱ期試驗中對31例蒽環(huán)和紫杉類治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者，給予吉西他濱及卡鉑(GC)一線治療，緩解率達32%，中位TTP和OS分別為5.5個月和11.0個月。O’Shaughnessy等[3]進行的一項Ⅲ期臨床研究比較入組了包括一、二、三線的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，比較GC+Iniparib與單純GC的療效。盡管該研究未能證實Iniparib在轉(zhuǎn)移性TNBC中的地位，但單純GC組的中位PFS和OS分別達到了4.1個月和11.1個月。此項試驗是到目前為止在晚期TNBC中進行的最大一項Ⅲ期試驗，其結(jié)果至少證明吉西他濱與GC雙藥聯(lián)合方案是一個安全有效的治療TNBC的方案，此方案被2015年NCCN指南推薦。

2.2.2 順鉑聯(lián)合吉西他濱 鉑類治療晚期TNBC中到底選擇順鉑還是卡鉑？如前所述，TBCRC009研究提示順鉑可能比卡鉑更高效，此外，有研究顯示順鉑和吉西他濱聯(lián)合具有協(xié)同效應，可增強細胞毒作用，并克服順鉑耐藥性[15-16]。因此順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案值得進一步探索。

由我院開展的單中心Ⅱ期一線吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)治療晚期TNBC的結(jié)果顯示，入組的64例中GP治療后的中位PFS可達7.2個月，OS為19.1個月，ORR為62.5%[17]。隨后，由中心牽頭的隨機、對照、Ⅲ期CBCSG 006試驗對比了GP方案與紫杉醇+吉西他濱(GT)方案一線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的療效，共納入240例初治轉(zhuǎn)移TNBC患者，mITT分析顯示，主要終點PFS在GP和GT組分別達到了7.73個月和6.47個月，非劣效檢驗和優(yōu)效性檢驗均顯示有統(tǒng)計學的差異，這種差異在PPS(符合方案集)人群中也得到了驗證；次要終點提示GP對比GT提高了將近15%的有效率，同時毒性可控。這提示至少在亞裔人群中，GP是GT方案的合理替代或更優(yōu)選擇?？紤]到大部分患者在(新)輔助治療階段進行過蒽環(huán)類藥物(>80%)和(或)紫杉類藥物(>60%)的治療和目前的臨床實踐現(xiàn)況，特別是對于負荷較大、進展較為迅速或亟需控制癥狀的轉(zhuǎn)移性TNBC患者，與目前標準輔助化療無交叉的含鉑GP方案值得在臨床上作為一線推薦。CBCSG006研究部分解決了含鉑方案一線治療mTNBC的地位問題，如何鑒定哪部分人群獲益更大仍需進一步的探索，但似乎40歲以下的女性患者從GP的治療中獲益更為明顯[18]。Carey L在《Lancet Oncology》上配發(fā)評論認為該研究老藥新用，提供了一種有效治療轉(zhuǎn)移性TNBC的非蒽環(huán)、非紫杉方案[19]。該研究的結(jié)果也已經(jīng)被德國AGO指南引用，列為轉(zhuǎn)移性TNBC治療的Ⅰb類證據(jù)。

2.2.3 順鉑聯(lián)合其他藥物 一項國內(nèi)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在53例局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的一線治療中，與TX方案(多西他賽+卡培他濱)相比，TP方案(多西他賽+順鉑)的ORR更高(63.0%vs.15.4%，P=0.001)，中位PFS(10.9個月vs.4.8個月，P<0.001)和OS(32.8個月vs.21.5個月，P=0.027)顯著延長[20]。

關(guān)于轉(zhuǎn)移性TNBC的維持治療問題，尚無臨床研究進行專門的探討。Ⅲ期臨床研究KCSG-BR-0702顯示，GT一線治療6周期后疾病未進展患者，GT繼續(xù)維持與觀察相比，中位PFS(7.5個月vs.3.8個月，P=0.026)，和中位OS(32.3個月vs.23.5個月，P=0.047)均顯著延長；亞組分析顯示，GT維持治療使晚期TNBC患者獲益更大[21]。這提示對于部分晚期TNBC患者，維持治療可以嘗試。最近公布的IMELDA研究顯示，在一線多西他賽聯(lián)合貝伐單抗治療3～6個周期后，給予卡培他濱+貝伐單抗維持較單用貝伐單抗維持提高了PFS和OS，但TNBC亞組未見從中獲得更大的獲益[22]。

3 生物標記物和細分分子亞型的探索

TNBC的異質(zhì)性比較大，不同的分子病理及基因亞型可導致對藥物治療的反應存在較大差別。同時需要注意的是，通過免疫組化和ISH的方式確定的TNBC和從基因芯片層面確定的基底細胞樣型乳腺癌有所不同，和BRCA相關(guān)乳腺癌也存在差異。2011年，Lehmann等[23]通過基因分析首次將TNBC再細分為 7個亞型-基底細胞樣1(BL1)、基底細胞樣2(BL2)、免疫調(diào)節(jié)(IM)、間充質(zhì)樣細胞(M)、間充質(zhì)樣干細胞(MSL)和管樣雄激素受體(LAR)，以及不穩(wěn)定亞型(UNS)。針對不同細分亞型的特點可以選擇相應的治療方案，目前有一些探索性研究結(jié)果，如BL1和BL2亞型存在DNA損傷修復缺陷，可以優(yōu)先選擇鉑類藥物和(或)PARP抑制劑治療，而M亞型、MSL亞型和部分BL2亞型存在多種信號通路激活，可嘗試選擇PI3K/mTOR抑制劑，Src抑制劑，或生長因子抑制劑治療。一項Ⅱ期臨床研究(TBCRC)篩查了424例TNBC，發(fā)現(xiàn)其中28例為AR陽性，這些患者經(jīng)雄激素拮抗劑比卡魯胺治療后，19%的患者疾病穩(wěn)定時間超過6個月，從該項治療中獲益，因此對于TNBC中LAR型，可以考慮進行雄激素受體拮抗劑治療，并需更大樣本臨床研究的結(jié)果驗證[24]。另一種雄激素拮抗劑Enzalutamide的Ⅱ期臨床試驗也正在開展。

由我院開展的單中心Ⅱ期一線GP治療晚期TNBC的亞組分析提示免疫組化定義的基底細胞樣亞型相對于非基底細胞樣亞型患者的PFS(12.9個月vs.5.6個月)及OS(40.3個月vs.14.7個月)均有提高，差異有統(tǒng)計學意義。

2014年SABCS上報道的TNT研究則顯示，免疫組化定義的基底細胞樣亞型和HRD評分均未能鑒定出對卡鉑顯著有效的人群，但PAM50能幫助挑選出不能從卡鉑中獲益的人，同時在BRCA1/2突變患者中卡鉑治療的ORR和PFS明顯優(yōu)于多西他賽[12]。

TBCRC009研究的轉(zhuǎn)化性研究發(fā)現(xiàn)，28例患者(46%)p63/p73比例≥2，并不能預測對鉑類的反應(p63/p73≥2對<2的ORR 18%vs.27%，P=0.54)。36/54例(67%)有p53基因突變，9/55(16%)有PIK3CA突變，與ORR均不相關(guān)。PAM50分析確認60%(32/53)基底細胞樣腫瘤具有較高的ORR，但沒有達到顯著差異(基底vs.非基底，28%vs.10%，P=0.17)。BRCA1/2攜帶者(n=11)ORR為54.5%，BRCA1/2非攜帶組(n=66)ORR為19.7%(P=0.02)。所有HRD分析[包括雜合性缺失(LOH)，端粒等位基因失衡(TAI)，大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換(LST)]中，BRCA1/2突變攜帶者比非攜帶者得分高，而在22個可獲得組織的非攜帶者中，有應答者比無應答者得分高(HRD-LST應答者對無應答者，P=0.001 6)。這提示，對于BRCA1/2相關(guān)和散發(fā)晚期TNBC，單藥鉑類是有效的，雖然很多生物標記物不能預測反應，但HRD分析可以識別BRCA1/2類和對鉑類化療有反應的散發(fā)TNBC[13]。

生物標記物分析結(jié)果的諸多不一致反映了晚期TNBC本身的異質(zhì)性和治療的復雜性，因此更需要我們進一步深入地探索，闡明相應的機制，實現(xiàn)有針對性地治療與預測。

4 初露鋒芒的免疫治療

免疫治療，特別是PD-1/PD-L1相關(guān)的治療研究在腫瘤領(lǐng)域正開展地如火如荼，已經(jīng)成為目前全世界關(guān)注的焦點，在TNBC治療領(lǐng)域也初露鋒芒。PD-1，即程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1結(jié)合配體PD-L1和PD-L2影響T細胞功能，腫瘤能夠通過高表達PD-L1，與PD-1結(jié)合，使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)控。2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012 Ⅰb期部分研究結(jié)果顯示，PD-1抗體Keytruda(pembrolizumab)治療PD-L1表達陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR達到18.5%，達到緩解的5例患者中有3例治療持續(xù)超過了11個月，中位緩解時間尚未達到。近期，Ⅱ期臨床研究將會啟動，進一步明確PD-1/PD-L1相關(guān)免疫治療在晚期TNBC治療中的地位。

綜上所述，晚期TNBC一直是臨床持續(xù)關(guān)注的焦點，盡管靶向治療沒有突破，但在化療的精細化方面取得了一定的進展，GP方案可以作為該人群合理的一線推薦。此外，包括PD-1靶點的免疫治療已經(jīng)初露鋒芒，值得關(guān)注。今后的努力方向在于鑒定出某種治療獲益更大的分子標記物，或針對TNBC進一步細分的分子亞型發(fā)掘新的治療策略和藥物，實現(xiàn)真正的個體化治療，從而改善這部分患者的預后。

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200032 上海，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

張 劍，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤的規(guī)范治療和臨床研究

胡夕春，男，博士，主任醫(yī)師，教授，擅長乳腺癌和惡性淋巴瘤的臨床和試驗研究，E-mail： xchu2009@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.005

1674-4136(2015)03-0154-05

2015-06-01][本文編輯：李 慶]