關(guān)建易紅良綜述 時(shí)海波殷善開審校

·綜述·

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的遺傳學(xué)研究進(jìn)展*

關(guān)建1易紅良1綜述 時(shí)海波1殷善開1審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種慢性睡眠呼吸疾病，其特征是睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或不完全阻塞，伴有間斷的低氧及高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等。OSAHS患病率較高，是多種全身疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外流行病學(xué)調(diào)查顯示OSAHS的患病率為2%～4%，患病率隨年齡的增加而升高。流行病學(xué)調(diào)查顯示在香港地區(qū)，中年男性O(shè)SAHS的患病率為4.1%[1]，上海地區(qū)人群OSAHS的患病率為3.62%[2]。另一方法，遺傳流行病學(xué)調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，OSAHS的發(fā)病存在著明顯的家族聚集性。在美國、芬蘭、丹麥、冰島、英國和以色列的研究均發(fā)現(xiàn)無論是OSAHS的癥狀還是呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea and hypopnea index，AHI）均存在明顯的家族聚集現(xiàn)象[3-5]，當(dāng)有一位直系親屬為鼾癥患者時(shí)，鼾癥發(fā)病危險(xiǎn)性增加3倍，而當(dāng)父母親均為鼾癥患者時(shí)，鼾癥的發(fā)病危險(xiǎn)性增加4倍[3]?；贠SAHS明顯的遺傳傾向，學(xué)界對(duì)此開展了大量的研究。本文就OSAHS遺傳學(xué)最新研究進(jìn)展作一介紹。

1 OSAHS全基因組學(xué)研究

目前，已有少數(shù)利用微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)OSAHS家系進(jìn)行全基因組掃描的研究結(jié)果。Palmer等[6]對(duì)美國66個(gè)白人OSAHS家系349個(gè)個(gè)體進(jìn)行全基因組掃描，發(fā)現(xiàn)白人家系中4個(gè)染色體區(qū)域（1p、2p、12p、19q）與呼吸紊亂指數(shù)存在連鎖關(guān)系，3個(gè)染色體區(qū)域（2p、7p、12p）與體重指數(shù)存在連鎖關(guān)系，提示OSAHS和肥胖的易感性上存在著一些共享和非共享的遺傳因素，特別是2p16、19q13以及2p22、7p22和 12q21可能存在 OSAHS的易感基因。Palmer等[7]進(jìn)一步對(duì)59個(gè)OSAHS黑人家系進(jìn)行全基因組掃描，顯示黑人家系中只有1個(gè)染色體區(qū)域（8q）與呼吸紊亂指數(shù)存在連鎖關(guān)系，但卻有多個(gè)染色體區(qū)域與體重指數(shù)存在連鎖關(guān)系，最明顯的兩個(gè)染色體區(qū)域?yàn)?q與8q。這些研究表明不同種族間OSAHS相關(guān)基因在染色體上的特定區(qū)域存在很大差異，而且參與OSAHS與肥胖形成的基因既有共同基因，又有各自的特定基因，因此這為OSAHS的基因定位研究帶來了很大的挑戰(zhàn)。

2 OSAHS候選基因研究

2.1 候選基因關(guān)聯(lián)研究與單核苷酸多態(tài)性

候選基因關(guān)聯(lián)研究是研究多基因疾病與遺傳因素之間存在可能致病通路的第一步。比較候選基因突變體在OSAHS患者與正常人群之間是否存在頻率差異，若頻率分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則該基因突變體就可能是OSAHS易感基因，或與其連鎖不平衡的基因位點(diǎn)。OSAHS候選基因關(guān)聯(lián)研究中，這種基于連鎖不平衡的相關(guān)分析需利用一套高密度的多態(tài)標(biāo)記進(jìn)行系統(tǒng)的基因組掃描來尋找疾病的相關(guān)區(qū)域。

真核生物基因組在種屬或個(gè)體間存在相當(dāng)大的DNA序列變化，DNA分子標(biāo)記則能特異性地顯示這種多態(tài)性。第一代分子標(biāo)記限制性片段長度多態(tài)性，主要研究對(duì)象是由限制性酶切位點(diǎn)的差異造成的DNA片段長度多態(tài)性；第二代分子標(biāo)記是數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)序列，即微衛(wèi)星（mierosatellite）；而第三代遺傳標(biāo)記單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是近幾年發(fā)展起來的第三代DNA分子標(biāo)記，在基因組中具有數(shù)量巨大、高密度和高保守的特點(diǎn)，用于基因定位研究時(shí)其分辨率優(yōu)于微衛(wèi)星。高分辨率的SNPs基因圖推動(dòng)OSAHS基因精細(xì)定位。SNPs檢測(cè)和分型技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，可以對(duì)多個(gè)OSAHS候選基因的SNPs，甚至全基因組的SNPs實(shí)現(xiàn)一次性、大規(guī)模檢測(cè)。候選基因的SNPs篩查為OSAHS易感基因的研究提供了新的方法。近期，在歐洲裔和非洲裔美國人OSA基因組關(guān)聯(lián)研究中，Patel等[8]采用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因位點(diǎn)與炎癥通路相關(guān)，由于樣本量和種族等原因，該研究結(jié)論需進(jìn)一步確認(rèn)。

2.2 OSAHS候選基因相關(guān)研究

2.2.1 肥胖和糖脂代謝異常候選基因

OSAHS和肥胖合并存在，相互影響，構(gòu)成惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)肥胖癥的候選基因與OSAHS密切相關(guān)，這不僅是因?yàn)镺SAHS表現(xiàn)型中多存在明顯的肥胖，而且這些基因?qū)τ贠SAHS的其他潛在相關(guān)特征（如胰島素抵抗、高血壓、心血管疾?。┮灿兄鴿撛诘挠绊憽撛诤蜻x基因包括：瘦素基因、胰島素生長因子基因、胰島素受體底物基因、腫瘤壞死因子α基因、β腎上腺素能受體基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、糖調(diào)節(jié)蛋白基因、葡萄糖激酶基因、腺苷脫氨酶基因、饑餓激素基因、聯(lián)脂素基因、抵抗素基因、agouti蛋白和蛋白相關(guān)肽基因，前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素基因、增食欲素基因（orexins）、黑色素皮質(zhì)素受體3基因、組織纖溶酶原激活物抑制物1（PAL-1）等[9]。

OSAHS發(fā)病常常伴有糖脂代謝異常，在OSAHS基因?qū)W研究中，與糖脂代謝相關(guān)基因成為研究的重點(diǎn)。OSAHS患者空腹胰島素和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)（HOMA-IR）水平均顯著升高，與AHI、最低氧飽和度均呈顯著相關(guān)。Vgontzas等[10]發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者血漿胰島素水平顯著升高，胰島素敏感性下降，指出OSAHS是獨(dú)立于肥胖致高胰島素血癥及胰島素抵抗的重要危險(xiǎn)因素。Bayazit等[11]進(jìn)行50個(gè)OSAHS患者和143個(gè)正常人的病例對(duì)照研究，認(rèn)為胰島素受體底物基因（IRS-1）在972編碼子的單核苷酸多態(tài)性SNPs（Gly972Arg）與OSAHS男性患者發(fā)病相關(guān)，與OSAHS嚴(yán)重程度無關(guān)。我們?cè)诮谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)[12]，糖脂代重要基因之一的PPARG基因Pro12Ala多態(tài)性與OSAHS患者血脂紊亂相關(guān)，表明一些基因可能并未增加OSAHS易感性，但參與OSAHS表型多樣性，增加OSAHS研究復(fù)雜性。

瘦素（1eptin）在脂肪代謝中起重要作用，可促進(jìn)脂肪與糖的代謝。瘦素即肥胖基因產(chǎn)物消脂素，是一種脂肪組織源激素，由167個(gè)氨基酸組成，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中的相應(yīng)受體，具有脂肪調(diào)節(jié)功能，可限制食物攝入并增加能量消耗。瘦素通過減少脂肪酸和甘油三脂的合成來直接抑制細(xì)胞內(nèi)脂肪聚集，同時(shí)使脂肪氧化分解增加。它對(duì)脂肪代謝的作用是通過瘦素對(duì)乙酞輔酶A的抑制作用完成的。因?yàn)镺SAHS與肥胖的關(guān)系密切，而瘦素具有脂肪調(diào)節(jié)作用，OSAHS患者體內(nèi)瘦素水平的變化引起了人們的關(guān)注。OSAHS患者隨著AHI的增加，瘦素水平呈遞增趨勢(shì)，且瘦素濃度與體重指數(shù)、血清總膽固醇和低密度膽固醇、胰島素抵抗及動(dòng)脈血氧飽和度降低密切相關(guān)。瘦素受體基因多態(tài)與OSAHS密切相關(guān)。OSAHS患者中瘦素受體基因Arg等位基因的存在使患肥胖和高血脂的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。Hanaoka等[14]用130個(gè)OSAHS患者和50個(gè)正常人進(jìn)行病例對(duì)照研究，其研究了瘦素基因和瘦素受體基因的多個(gè)多態(tài)性性位點(diǎn) Lys109Arg、Gln223Arg和Lys656Asn多態(tài)性與日本人OSAHS患者無相關(guān)性，并認(rèn)為需要進(jìn)一步研究Gln223Arg和Lys656Asn多態(tài)性改變與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)性。

2.2.2 心血管系統(tǒng)候選基因

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一種與高血壓心臟病密切相關(guān)的轉(zhuǎn)換酶，可在肺內(nèi)將血管緊張素I轉(zhuǎn)換為收縮血管作用更強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ。OSAHS患者血漿ACE的活性高于正常對(duì)照組。ACE基因多態(tài)性涉及一個(gè)287bp的Alu重復(fù)序列的插入（I）和缺失（D）。在許多病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，ACE（I/D）基因多態(tài)性與OSAHS發(fā)病及高血壓等表型相關(guān)[15，16]。薈萃分析顯示，ACE基因I/D與OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)增加沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但ACEⅡ基因型可能是OSAHS合并高血壓的亞洲患者的一個(gè)危險(xiǎn)因素[17]。在OSAHS患者β1腎上腺素受體基因型與表型相關(guān)研究，盡管β1腎上腺素受體基因的R389G多態(tài)性位點(diǎn)與未經(jīng)過治療的OSAHS患者心率和血壓無關(guān)，但對(duì)CPAP治療有正面影響[18]。β2腎上腺能受體基因型與表型相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，其多態(tài)性改變并不影響心率、血壓和血脂，但影響心臟病的發(fā)生，其雜合子有更高心血管患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。OSAHS患者的發(fā)病遺傳因素與心臟病發(fā)病的候選基因關(guān)系需進(jìn)一步研究。

2.2.3 炎癥候選基因

在OSAHS基因?qū)W研究中，與炎癥分子機(jī)制如血管內(nèi)皮細(xì)胞TNF-α、IL-6、黏附分子等炎癥蛋白的表達(dá)成為相關(guān)研究的重點(diǎn)。同時(shí)這些細(xì)胞因子（如IL-1及TNF-α）與睡眠有關(guān)，被稱為內(nèi)因性睡眠因子的IL-1與TNF-α在人體對(duì)睡眠和覺醒的作用非常相似，它們都可增加慢波睡眠，抑制快動(dòng)眼（REM）睡眠，延長非快動(dòng)眼（NREM）睡眠。OSAHS患者TNF-α分泌的生理晝夜節(jié)律與正常人不同，正常人的TNF-α分泌夜間達(dá)到最高峰，但OSAHS患者的TNF-α分泌夜間減小，表現(xiàn)為夜間睡眠時(shí)Ⅲ期、Ⅳ期及REM睡眠的減少，而白天其分泌達(dá)到最高峰，表現(xiàn)為白天嗜睡。另外，TNF-α也可降低食欲，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝及脂肪分布。在對(duì)肥胖印度人群的病例對(duì)照研究中，分析TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)(308G/A)多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者攜帶308A等位基因比例明顯高于對(duì)照組，血清中TNF-α較對(duì)照組也有顯著增高[20]。并在歐洲研究206個(gè)患者和隨機(jī)192個(gè)人血樣的病例對(duì)照研究得到證實(shí)[21]。由于TNF-α是各種代謝通路調(diào)節(jié)因子，作用機(jī)制復(fù)雜，其多態(tài)性位點(diǎn)在OSAHS的作用機(jī)制也在研究中。我們?cè)赥NF-α基因多態(tài)性與OSAHS發(fā)病相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)[22]，TNF-α基因多態(tài)性還可能是OSAHS與MetS共同致病機(jī)制之一。

2.2.4 中樞神經(jīng)遞質(zhì)候選基因

中樞神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠紊亂的發(fā)生中扮演重要角色，5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸是其中兩個(gè)重要遞質(zhì)。由于發(fā)現(xiàn)5-HT與舌下神經(jīng)核的2A、2C受體結(jié)合后，通過作用影響舌下神經(jīng)的興奮性，對(duì)頦舌肌的收縮具有重要的調(diào)節(jié)作用，直接影響著上氣道的塌陷性和OSAHS的發(fā)生[23]。人們關(guān)注5-羥色胺的受體基因多態(tài)性與OSAHS患者發(fā)病的關(guān)系，研究顯示[24]，5-羥色胺2A受體基因T102C的SNPs與OSAHS無關(guān)，而1438G/A的多態(tài)性與OSAHS男性患者發(fā)病有相關(guān)關(guān)系。同時(shí)，人們也在研究5-HT代謝通路的其他相關(guān)基因如轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，在對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[25]，OSAHS發(fā)病與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性（STin2.VNTR）相關(guān)（P=0.007；OR=1.72，95%CI= 1.15-2.58），而與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域無關(guān)，在男性患者兩基因多態(tài)性均與OSAHS發(fā)病相關(guān)。我們的薈萃分析顯示[26]，5-HTR2A1438G/ A、5-HTTLPR、STIN2VNTR與OSAHS易感性增加明顯相關(guān)，OR值分別為2.33（A和 G，95%CI= 1.48-3.66），1.24（L和S，95%CI=1.04-1.49），和2.87（10比12，95%CI=1.38-5.97）。在γ-氨基丁酸受體（GABA BR1）基因多態(tài)性病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，Ala20Val多態(tài)性與 OSAHS發(fā)病有關(guān)而與Gly489Ser多態(tài)性無關(guān)，Phe658Phe多態(tài)性可能與覺醒指數(shù)和NREM占總睡眠百分?jǐn)?shù)有關(guān)[27]。

3 OSAHS遺傳學(xué)研究應(yīng)用展望

隨著基因芯片和測(cè)序技術(shù)發(fā)展，必將推動(dòng)OSAHS遺傳學(xué)研究進(jìn)步。OSAHS遺傳學(xué)研究的重要意義在于采用遺傳學(xué)方法篩查OSAHS遺傳易感人群，進(jìn)行分子病因?qū)W診斷，從而進(jìn)行早期預(yù)警和干預(yù)，為個(gè)體化治療提供病因?qū)W依據(jù)，最終達(dá)到降低疾病發(fā)病率和危害的目的。

1 Ip MS,Lain B,Lauder IJ,et a1.A community study of sleep-disordered breathing in middle-aged Chinese men in Hong Kong.Chest,2004,125:127-134.

2 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組．上海市30歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征流行病學(xué)調(diào)查．中華結(jié)核和呼吸雜志,2003,26:268-272.

3 Palmer LJ,Buxbaum SG,Larkin EK,et al.Whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity in African-American family.Am J Respir Crit Care Med,2004,169: 1314-1321.

4 Palmer L,Redline S.Genomic approaches to understanding obstructive sleep apnea.Respir Physiol Neurobiol, 2003,135:187-205.

5 Jennum P,Hein P,Suadicani H,at al.Snoring，family history and genetic markers in men:the Copenhagen male study.Chest,1995,107:1289-l293.

6 Palmer LJ,Buxbaum SG,Iarkin E,et a1.A whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity.Am J Hum Genet,2003,72:340-350.

7 Palmer LJ,Buxbaum SG,Larkin EK,et al.Whole genome scan for obstructive sleep apnea and obesity in African-American family.Am J Respir Crit Care Med,2004,169: 1314-1321.

8 Patel SR,Goodloe R,De G,et al.Association of Genetic Loci with Sleep Apnea in European Americans and African-Americans:The Candidate Gene Association Resource(CARe).PLoS ONE,2012,7:e48836.

9 Kent BD,Ryan S,McNicholas WT.The genetics of obstructive sleep apnoea.Curr Opin Pulm Med,2010,16: 536-542.

10 Vgontzas AN,Legro VS,Bixler EO,et al.Polycystic ovary syndrome is associated with obstructive sleep apnea and daytime sleepiness:role of insulin resistance.J Clin Endo Metab,2001,86:517-520.

11 Bayazit YA,Erdal ME,Yilmaz M,et al.Insulin receptor substrate gene polymorphism is associated with obstructive sleep apnea syndrome in men.Laryngoscope,2006,116: 1962-1965.

12 Guan J,Hongliang Y,Wu X,et al.A Pro12Ala polymorphism in human peroxisome proliferator-activated receptor gamma is associated with hyperlipidemia in OSAHS.J Laryngol Otol,2011,125:1042-1048.

13 Popkok K,Gorska E,Wasik M,et al.Frequency of distribution of leptin receptor gene polymorphism in obstructive sleep apnea patients.J Physiol Pharmacol,2007,58 Suppl 5:551-561.

14 Hanaoka M,Yu X,Urushihata K,et al.Leptin and leptin receptor gene polymorphisms in obstructive sleep apnea syndrome.Chest,2008,133:79-85.

15 Barcela A,Elorza MA,Barbe F,et a1.Angiotensin converting enzyme in patients with sleep apnoea syndrome: plasma activity and gene polymorphisms.Eur Respir J, 2001,17:728-732.

16 Zhang J,Zhao B,Gesongluobu,et a1.Angiotensinconverting enzyme gene insertion/deletion (I/D)polymorphism in hypertensive patients with different degrees of obstructive sleep apnea.Hypertens Res,2000,23:407-411.

17 Lin H,Lin D,Zheng C,et al.Association of ACE I/D polymorphism with obstructive sleep apnea susceptibility: evidence based on 2,228 subjects.Sleep Breath,2014, 18:509-516.

18 Orgel JB,Schulz T,Nina K.et a1.Modifying effects of the R389G β1-adrenoceptor polymorphism on resting heart rate and blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea.Clin Sci(Lond),2006,110:117-123.

19 Bartels N K,B rgel J,Wieczorek S,et a1.Risk factors and myocardial infarction in patients with obstructive sleep apnea:impact of β2-adrenergic receptor polymorphisms.BMC Med,2007,5:1.

20 Bhushan B,Guleria R,Misra A,et al.TNF-alpha gene polymorphism and TNF-alpha levels in obese Asian Indians with obstructive sleep apnea.Respir Med,2009,103: 386-392.

21 Riha RL,Brander P,Vennelle M,et al.Tumour necrosis factor-alpha (-308)gene polymorphism in obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome.Eur Respir J,2005, 26:673-678.

22 關(guān)建,易紅良,孟麗麗,等.腫瘤壞死因子α基因多態(tài)性與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及代謝綜合征共病性研究.中國耳鼻咽喉頭頸外科,2013,20:8-12.

23 Sood S，Morrsion JL,Liu H,et a1.Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats.Am J Respir Crit Care Med, 2005,172:l338-1347.

24 Bayazit YA,Yilmaz M,Ciftci T,et al.Association of the-1438G/A polymorphism of the 5-HT2A receptor gene with obstructive sleep apnea syndrome.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2006,68:123-128.

25 Yue W,Liu H,Zhang J,et al.Association study of serotonin transporter gene polymorphisms with obstructive sleep apnea syndrome in Chinese Han population.Sleep. 2008,31:1535-1541.

26 Xu H,Guan J,Yi H,et al.A systematic review and meta-analysis of the association between serotonergic gene polymorphisms and obstructive sleep apnea syndrome.PLoS One,2014,9:e86460.

27 Yildirim A,Bayazit,Y lmaz M,et al.Association of GABA B R1 Receptor Gene Polymorphism with Obstructive Sleep Apnea Syndrome.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2007,69:190-197.

（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.019

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計(jì)劃資助（XBR2013085）

1 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉科 上海交通大學(xué)耳鼻咽喉科研究所（200233）

易紅良，副主任醫(yī)師. E-mail: yihongl@126.com