朱先極張希龍

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與白天嗜睡

朱先極1張希龍1

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種具有較高發(fā)病率和一定潛在危險(xiǎn)性的疾病，以夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停和或低通氣為特點(diǎn)，可有習(xí)慣性打鼾、呼吸中斷、白天嗜睡（excessive daytime sleepiness）等臨床表現(xiàn)，其中白天嗜睡是其主要癥狀之一，且存在于大部分的OSAHS患者中[1]。白天嗜睡影響人們的生活質(zhì)量和工作效率，同時(shí)也會(huì)妨礙社會(huì)安全。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS是機(jī)動(dòng)車事故發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[2]，與普通人群相比，OSAHS患者發(fā)生機(jī)動(dòng)車事故幾率增加2-7倍[2，3]，其中因白天嗜睡誘發(fā)的高速公路事故占總事故量的21.9%[4]。目前關(guān)于OSAHS與白天嗜睡的機(jī)制尚不明確，本文就其可能發(fā)生機(jī)制及治療作一闡述。

1 白天嗜睡

白天嗜睡是一種常見的睡眠障礙現(xiàn)象，是指患者在白天時(shí)間不能保持覺醒或醒著，或是在不合適的場(chǎng)合情形下睡著。這種癥狀可見于多種疾病，如OSAHS、發(fā)作性睡病、倒班工作睡眠障礙等原因，此外還可以見于帕金森、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、抑郁癥、卒中以及外傷性腦損傷等[5]。目前常用的評(píng)定白天嗜睡程度的方法有 Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）、多發(fā)小睡實(shí)驗(yàn)（multiple sleep latency test，MSLT）以及覺醒維持實(shí)驗(yàn)（maintenance of wakefulness test），以前兩種應(yīng)用最為常見。ESS評(píng)分是一種主觀自測(cè)量表，包含8種情形，如閱讀、交談、開會(huì)、開車等，病人依據(jù)自己的主觀感受，評(píng)定不同情形下嗜睡程度，每種情形0~3分，總分24分，ESS＞10分可定義為白天嗜睡[6]。MSLT是一種客觀評(píng)定方法，試驗(yàn)前一晚行不少于6h的夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，第2天病人靜臥于睡眠中心標(biāo)準(zhǔn)化促進(jìn)睡眠的環(huán)境中進(jìn)行多發(fā)小睡試驗(yàn)，試驗(yàn)一般包括4~5次小睡，每?jī)纱涡∷g間隔2h，每次小睡均測(cè)定入睡潛伏期，取4~5次的平均值作為平均入睡潛伏期，正常人平均入睡潛伏期（mean sleep latency）＞10min，病理性嗜睡平均入睡潛伏期≤8min[7]。

2 OSAHS與白天嗜睡

OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)上氣道部分或完全塌陷，引起低通氣和/或呼吸暫停，誘發(fā)低氧血癥伴或不伴高碳酸血癥，可以不同程度的引起覺醒、睡眠片段化，導(dǎo)致夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠質(zhì)量下降，從而引起白天嗜睡的發(fā)生。

2.1 低氧血癥與白天嗜睡

OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停、低通氣，引起機(jī)體發(fā)生低氧血癥和（或）高碳酸血癥。評(píng)價(jià)低氧程度的指標(biāo)包括：氧飽和度下降指數(shù)、最低血氧飽和度、血氧飽和度＜90%的持續(xù)時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS病情由輕到重進(jìn)展時(shí)，夜間低氧血癥逐步惡化，且與ESS評(píng)分明顯相關(guān)，其中血氧飽和度下降的數(shù)量、最低血氧飽和度最為相關(guān)，與非白天嗜睡的OSAHS患者相比，白天嗜睡患者血氧飽和下降指數(shù)升高，最低氧飽和度更低，血氧飽和度＜90%時(shí)間明顯延長(zhǎng)[8]。夜間低氧血癥在OSAHS患者白天嗜睡的發(fā)生機(jī)制占主要決定作用[9，10]，可能與長(zhǎng)期低氧血癥誘發(fā)腦細(xì)胞內(nèi)一系列氧化及炎癥反應(yīng)，最終引起腦覺醒維持結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重神經(jīng)損傷相關(guān)[11，12]。

2.2 覺醒與白天嗜睡

OSAHS以夜間反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停、低通氣為特征，引起低氧血癥和/或高碳酸血癥，兩者所致的化學(xué)刺激或呼吸努力的增加所引起的機(jī)械性刺激，可以引起覺醒反應(yīng)。低氧血癥對(duì)于覺醒發(fā)生的刺激較小[13]，呼吸暫停低通氣事件結(jié)束時(shí)二氧化碳分壓較正常清醒水平上升10~15mmHg，可以有效的促進(jìn)覺醒的產(chǎn)生[14]。夜間覺醒的觀察一般通過(guò)腦電圖來(lái)反映，是一種睡眠狀態(tài)下腦電波出現(xiàn)的清醒期腦電圖表現(xiàn)，表現(xiàn)為腦電圖非主軸運(yùn)動(dòng)上的頻率的突然轉(zhuǎn)變，包含θ、α波，伴有或不伴有頻率大于16Hz。根據(jù)美國(guó)睡眠疾病協(xié)會(huì)（ASDA）定義，腦電圖覺醒波（ASDA arousals）約持續(xù)3~10s，微覺醒波（mASDA arousals）持續(xù)1.5~3s[15，16]。覺醒波和微覺醒波對(duì)于夜間睡眠均會(huì)產(chǎn)生不利影響，且較覺醒波相比，微覺醒波在睡眠障礙相關(guān)性疾病中更為常見[17]。微覺醒一般不會(huì)引起行為覺醒，但微覺醒的增多可能使患者整夜睡眠片段化，出現(xiàn)白天精力不足、嗜睡等癥

狀[16]。

上氣道抵抗綜合征（upper airway resistance syndrome，UARS）是最早于1993年提出的假設(shè)，認(rèn)為UARS是由打鼾及反復(fù)出現(xiàn)的呼吸努力相關(guān)性覺醒等引起的白天嗜睡、生活質(zhì)量下降、心腦血管發(fā)病率增加等的一系列疾病癥候群[18]。對(duì)于UARS是否可以單獨(dú)定義為一種疾病仍然有爭(zhēng)議，1999年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（AASM）及2005年睡眠障礙國(guó)際分類（International Classification of Sleep Disorders，ICSD）并未認(rèn)可UARS疾病的存在，僅僅描述了呼吸努力相關(guān)性覺醒（respiratory effort-related arousals，RERAs）。ICSDⅡ標(biāo)準(zhǔn)將UARS定義為OSAHS的一種亞臨床形態(tài)[18]。RERAs定義為呼吸努力進(jìn)行性增加，伴有睡眠結(jié)構(gòu)改變或覺醒的事件，不伴有低通氣、呼吸暫停事件的發(fā)生，應(yīng)用食管內(nèi)壓力測(cè)定可以檢測(cè)RERAs的發(fā)生。UARS患者多有典型的顱面特征，表現(xiàn)為長(zhǎng)臉，下頜短小[19]，上氣道阻力進(jìn)行性增加可以引起吸氣氣流受限，與低通氣、呼吸暫停事件不同的是，吸氣氣流受限持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。UARS嚴(yán)重程度是恒定的，體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加可能促使UARS向OSAHS的發(fā)展[20]。

2.3 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

正常人的睡眠分為慢波睡眠與快波睡眠。慢波睡眠EEG呈同步化慢波，表現(xiàn)出循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)水平下降，此時(shí)眼球并不快速轉(zhuǎn)動(dòng)，故稱NREM或正相睡眠；NREM又分為四期，包括淺睡眠（NREM1-2期）、深睡眠（NREM 3-4期）。深睡眠是核心睡眠，是促進(jìn)生長(zhǎng)、消除疲勞及恢復(fù)體力的主要方式，充分的深睡眠使人感到精力充沛，如果深睡眠缺乏則可引起腦功能的損害，表現(xiàn)為白天嗜睡、智力障礙及個(gè)性改變等；發(fā)生在慢波睡眠之后，EEG出現(xiàn)低幅不同步的快波，此時(shí)睡眠深不易喚醒，故稱異相睡眠，表現(xiàn)出呼吸、循環(huán)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)不穩(wěn)定，腦血流量增加，肌張力進(jìn)一步降低而眼肌卻出現(xiàn)快速的眼球轉(zhuǎn)動(dòng)（50～60次/min），所以又稱REM。REM睡眠有利于建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)和鞏固記憶活動(dòng)，促進(jìn)精力恢復(fù)，在鞏固大腦記憶和學(xué)習(xí)等方面起重要作用，并可使全身肌肉松弛，使機(jī)體得到充分的休息。REM缺乏則有可能表現(xiàn)出記憶力下降、反應(yīng)遲鈍及睡后仍困乏等一系列臨床癥狀。OSAHS患者睡眠中存在反復(fù)呼吸暫停、低通氣，打鼾、微覺醒等刺激，其最終結(jié)果均可導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、片段化，表現(xiàn)為睡眠過(guò)多地停留在淺睡眠，而深睡眠減少，REM睡眠減少，相關(guān)呼吸參數(shù)紊亂，睡眠質(zhì)量下降，從而引起白天嗜睡等臨床表現(xiàn)[21]。

3 白天嗜睡在OSAHS中的影響因素

3.1 AHI

OSAHS的診斷依據(jù)夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，疾病的嚴(yán)重程度根據(jù)每小時(shí)AHI定義。呼吸暫停是指睡眠過(guò)程中口鼻氣流完全停止10s以上，低通氣是指睡眠過(guò)程中呼吸氣流強(qiáng)度（幅度）較基礎(chǔ)水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥4%或微覺醒。AHI＜5為正常；5＜AHI≤15為輕度，15＜AHI≤30中度，AHI＞30為重度。大部分的研究表明，AHI與白天嗜睡評(píng)分之間存在一定的相關(guān)性[22]，著OASHS病情的進(jìn)展，白天嗜睡評(píng)分逐漸升高[10]；與非白天嗜睡的OSAHS患者相比，白天嗜睡患者AHI明顯升高[22]。然而，并不是所有的研究均支持這一觀點(diǎn)[9]。造成這種矛盾的結(jié)論，可能與各個(gè)研究中納入的OSAHS患者病情分布不均相關(guān)。故有理由認(rèn)為，通過(guò)嚴(yán)格限制研究條件，有望發(fā)現(xiàn)白天嗜睡與AHI之間存在的有意義的聯(lián)系。

3.2 肥胖

BMI計(jì)算公式為體重（kg）除以身高的平方（m2），正常范圍20~24.9kg/m2，超重為25~29.9kg/m2，肥胖為30~39.9kg/m2，病態(tài)肥胖為≥40kg/m2。BMI是OSAHS疾病一個(gè)重要的發(fā)病因素，同時(shí)也是OSAHS患者發(fā)生白天嗜睡的獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]。BMI的升高與OSAHS疾病嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，BMI＞30kg/m2中年成年人與非肥胖者相比，發(fā)生OSAS的風(fēng)險(xiǎn)由2%~4%上升到20% ~40%，增加了10倍；且在一項(xiàng)納入300例OSAHS患者的臨床研究中，比較發(fā)現(xiàn)輕、中、重度OSAHS三組患者其BMI之間存在顯著差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。肥胖患者發(fā)生OSAHS的病理基礎(chǔ)可能與頸圍的增加以及咽周脂肪沉積的增加引起上氣道狹窄相關(guān)，而且咽周脂肪沉積的增加可以加重OSAHS的嚴(yán)重程度[24，25]。

3.3 其他因素

此外性別、年齡、生活方式等對(duì)于OSAHS的發(fā)病以及白天嗜睡的發(fā)生發(fā)展也具有一定的影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示，成年男性O(shè)SAHS患病率明顯高于女性，造成這種差異的機(jī)制目前尚不明確，可能與男女在上氣道解剖學(xué)、顱面形態(tài)、脂肪沉積模式等方面的差異相關(guān)[26，27]。而且值得注意的是，大部分的女性O(shè)SAHS患者表現(xiàn)不典型[28]，很少有與OSAHS診斷直接相關(guān)的打鼾、嗜睡等主訴，就診之初多主訴失眠、抑郁、惡夢(mèng)等，臨床上多予以對(duì)癥治療或排除甲狀腺等相關(guān)疾病，這可能也一定程度上降低了女性的患病率。另外，男性患者吸煙、飲酒較女性多見，這也增加了男性罹患OSAHS的危險(xiǎn)[29]。性激素在OSAHS的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要的作用，女性平均發(fā)病年齡較男性偏晚，可能與絕經(jīng)前性激素保護(hù)相關(guān)。更年期可以增加女性發(fā)生OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)，激素替代治療可有效降低此類風(fēng)險(xiǎn)[30]。

4 治療

目前治療OSAHS的方法包括病因治療、減肥、體位療法、口腔矯正器和手術(shù)治療等，持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是中重度OSAHS患者的首選療法。對(duì)于OSAHS患者白天過(guò)度嗜睡的治療，目前多從病因及對(duì)癥治療上著手，通過(guò)糾正夜間反復(fù)發(fā)生的上氣道完全或部分塌陷，減肥，降低頸圍及咽周脂肪沉積，來(lái)達(dá)到改善夜間低氧和/或高碳酸血癥的發(fā)生，減少夜間覺醒及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的發(fā)生，從而達(dá)到治療目的。

4.1 CPAP

CPAP于1981年最早開始應(yīng)用于臨床治療，現(xiàn)已經(jīng)成為OSAHS治療的最主要且有效的措施。CPAP可以立即打開氣道，減少低通氣、呼吸暫停的發(fā)生，使OSAS患者睡眠期間睡眠結(jié)構(gòu)趨于正?；?，改善睡眠質(zhì)量，進(jìn)而改善患者白天嗜睡癥狀，提高神經(jīng)行為表現(xiàn)，防止交通事故的發(fā)生[31]。但沒(méi)有證據(jù)表明，CPAP可以完全糾正OSAHS患者的白天嗜睡，準(zhǔn)確地說(shuō)，部分OSAHS患者雖經(jīng)長(zhǎng)期有效的CPAP治療后，仍殘留白天嗜睡的癥狀，其發(fā)生機(jī)制可能與CPAP不能完全逆轉(zhuǎn)由長(zhǎng)期缺氧、高碳酸血癥引起的腦部功能損害相關(guān)[32]。

此外，2013年美國(guó)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，氣管切開術(shù)或氣道造口術(shù)可以有效的糾正低通氣及呼吸暫停，改善夜間低氧血癥，降低血氧飽和度下降指數(shù)，緩解嗜睡，降低OSAHS患者死亡率[33]。氣管切開或氣道造口術(shù)，其治療原理本身源于氣流繞過(guò)口腔頜面部解剖狹窄部位，不會(huì)產(chǎn)生低通氣及呼吸暫停，但由于此種治療方法創(chuàng)傷大，以及術(shù)后護(hù)理困難等原因，無(wú)法作為廣泛治療方法予以推廣，僅用于臨床回顧性研究。

4.2 藥物治療

2004年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，莫達(dá)非尼可以用于治療發(fā)作性睡病相關(guān)的白天嗜睡、倒班工作睡眠障礙、OSAHS經(jīng)有效CPAP治療后仍殘留的嗜睡[34]。莫達(dá)非尼是一種新型神經(jīng)興奮劑，與傳統(tǒng)神經(jīng)興奮性藥物不同，該藥高選擇性地作用于大腦中的下丘腦區(qū)域，高選擇性地促進(jìn)警覺性的增加，很少引起情緒改變，不會(huì)產(chǎn)生依賴性和耐藥性，也不會(huì)發(fā)生戒斷后睡眠反彈等現(xiàn)象[35]，目前已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞以及歐美國(guó)家得到廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)安慰劑平行對(duì)照研究表明，莫達(dá)非尼可以明顯改善輕中度OSAHS患者的主觀嗜睡感，ESS評(píng)分較前明顯下降，同時(shí)模擬駕駛測(cè)驗(yàn)的表現(xiàn)及反應(yīng)時(shí)間也得到一定的改善[36]。而且在一項(xiàng)OSAHS患者CPAP治療的同時(shí)給予莫達(dá)非尼-安慰劑治療的開放性研究中，經(jīng)過(guò)12周莫達(dá)非尼治療后，夜間CPAP使用時(shí)間從每晚的6.3小時(shí)下降至5.9小時(shí)，差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。鑒于CPAP對(duì)于治療OSAHS患者嗜睡效果的限制性及部分患者可能無(wú)法耐受呼吸機(jī)使用，況且莫達(dá)非尼本身不能糾正上氣道阻塞，也無(wú)法改善OSAHS發(fā)病率等原因，該藥可以作為CPAP輔助治療手段，兩者聯(lián)合應(yīng)用有望進(jìn)一步控制疾病改善預(yù)后。

5 總結(jié)

雖然目前OSAHS中白天嗜睡的發(fā)生機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)夜間低氧血癥、高碳酸血癥、反復(fù)覺醒、睡眠片段化與疾病的發(fā)生具有相關(guān)性。與此同時(shí)，CPAP輔以莫達(dá)非尼，兩種治療方法有望取長(zhǎng)補(bǔ)短，更好地治療疾病。積極深入研究OSAHS及白天嗜睡的發(fā)生發(fā)展，對(duì)于疾病治療具有深遠(yuǎn)的意義。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.02.017

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科（南京，210029）

張希龍，教授. Email:zhangxilong1952@163.com