210029　南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年神經(jīng)科[朱　駿　張　麗(通信作者)]

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帕金森病神經(jīng)精神癥狀的研究進(jìn)展

朱駿張麗

210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年神經(jīng)科[朱駿張麗(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.023

帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease，AD)的第二常見神經(jīng)變性病，老年人PD的患病率約為1%，全世界大概500萬人患有PD[1]，PD的特征性表現(xiàn)是其運(yùn)動(dòng)癥狀，包括靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢與步態(tài)異常。PD的主要病理特征是胞漿內(nèi)以α-突觸核蛋白為主要成份的蛋白質(zhì)包涵體的形成。根據(jù)Braak等的研究，PD的病理改變始于嗅球、迷走神經(jīng)背核；后逐漸累及延髓、腦橋被蓋部；當(dāng)累及中腦，特別是黑質(zhì)致密部，引起尾狀核、殼核多巴胺遞質(zhì)嚴(yán)重枯竭，產(chǎn)生了典型的運(yùn)動(dòng)癥狀；最后累及到新皮層[2]。大約90%的PD患者會(huì)并發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀(Non-motor symptoms, NMS)[3]，主要包括神經(jīng)精神癥狀(Neuropsychiatric symptoms,NPS)自主神經(jīng)功能異常、睡眠障礙、感覺障礙等，這些癥狀可以發(fā)生在PD的任何時(shí)期。

NPS在PD患者普遍存在，主要癥狀表現(xiàn)為焦慮、抑郁、沖動(dòng)控制障礙、認(rèn)知損傷等。這些癥狀形成病理生理學(xué)機(jī)制不僅涉及到多巴胺、兒茶酚胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)。近來也發(fā)現(xiàn)某些結(jié)構(gòu)如前額葉腹中側(cè)灰質(zhì)萎縮也是引起這些癥狀的重要因素[4]。此外，PD的藥物治療以及生理心理學(xué)機(jī)制也與NPS的形成密切相關(guān)。本研究根據(jù)近年來的研究對NPS流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)機(jī)制及治療這幾個(gè)方面做出綜述。

1抑郁

1.1流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

抑郁(Depression)總體發(fā)生率約為35%，嚴(yán)重抑郁約為17%，輕度抑郁為22%，心境惡劣為13%[5]。PD中的抑郁患病率要高于正常或合并其他慢性病的人群，甚至可以早于運(yùn)動(dòng)癥狀幾十年出現(xiàn)[6]。女性、起病早、家族中有抑郁病史、伴有精神癥狀以及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、姿勢步態(tài)異常為主的PD患者容易合并抑郁。

1.2臨床表現(xiàn)：

PD合并抑郁主要表現(xiàn)出情緒的巨大波動(dòng)，常常會(huì)感到空虛、無望、缺乏動(dòng)力、對外界事物失去興趣、心理活動(dòng)遲緩、易激惹，但是很少會(huì)有負(fù)罪感和自責(zé)[7]。盡管常常有自殺的想法，卻很少會(huì)去實(shí)施[8]。因?yàn)榕cPD本身在癥狀上可能重疊，如面部表情的較少、睡眠障礙、疲勞、食欲減退，而這些都可能對抑郁的診斷造成干擾，所以抑郁盡管常見，但是診斷率并不高。與其他的非運(yùn)動(dòng)癥狀一樣，抑郁也會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)癥狀的波動(dòng)而加重，“關(guān)”期重于“開”期[9]。

1.3發(fā)病機(jī)制

近年來利用結(jié)構(gòu)及功能磁共振(fMRI)發(fā)現(xiàn)合并抑郁的患者其前額葉(尤其是中下部)、丘腦、扣帶回區(qū)域可見灰質(zhì)體積、密度及代謝的下降。最近一項(xiàng)在磁共振(MRI) T1序列上基于體素形態(tài)學(xué)測定(Voxel-based morphometry，VBM)可見伴有抑郁的患者，貝克抑郁量表評(píng)分(Beck depression inventory，BDI)與雙側(cè)海馬及右側(cè)杏仁核的體積呈負(fù)相關(guān)，與前扣帶回皮層體積呈正相關(guān)，證實(shí)了邊緣系統(tǒng)參與到抑郁的形成[10]。利用PET對多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Dopamine transporter, DAT)顯像結(jié)果提示在前扣帶回皮層、丘腦、腹側(cè)紋狀體、右側(cè)尾狀核DAT活性下降，可能是繼發(fā)于這些部位多巴胺能神經(jīng)元的損傷[11-12]。中縫核5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性在病程早期可能增加或降低，在晚期則會(huì)下降[13]，說明了 PD抑郁患者腦內(nèi)確有 5-HT 神經(jīng)元功能障礙。就神經(jīng)遞質(zhì)而言，腹側(cè)紋狀體的多巴胺減少使得皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路間接通路過度激活，從而抑制了皮層的動(dòng)機(jī)與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)；中縫核、邊緣葉等區(qū)域5-HT以及藍(lán)斑區(qū)域去甲腎上腺系統(tǒng)也都參與了抑郁的形成。

1.4治療

非藥物如認(rèn)知行為療法(Cognitive behavioral therapy，CBT)不僅改善了患者的漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale, HAMD)及BDI評(píng)分，并且可以提高患者生活質(zhì)量和緩解運(yùn)動(dòng)癥狀[14]。左旋多巴可以通過減少“關(guān)”期，從而減少抑郁，但是也有報(bào)道左旋多巴可能誘發(fā)或加重抑郁，并且Hanganu等還發(fā)現(xiàn)左旋多巴多的劑量與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這可能是與紋狀體過多的多巴胺攝取影響了5-HT神經(jīng)元的遞質(zhì)釋放有關(guān)[15]。隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)(Double-blind randomized controlled trial, DBRCT)證實(shí)多巴胺受體(Dopamine receptor, DR)激動(dòng)劑普拉克索在降低患者統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)得分的同時(shí)亦可改善BDI評(píng)分[16]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)是目前PD合并抑郁使用最廣泛的藥物，但有效性及安全性仍缺少循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，并且可能會(huì)加重錐體外系癥狀，此類藥品應(yīng)避免與單胺氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors，MAOIs)合用。近年來的研究證明三環(huán)類抗抑郁藥物(Tricyclic antidepressants，TCAs)療效抗抑郁效果較好，一項(xiàng)關(guān)于去甲替林、帕羅西汀的隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial, RCT)證實(shí)去甲替林可改善HAMD得分，并且改善睡眠和焦慮，而帕羅西汀較安慰劑組無明顯的改善[17]。5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制藥(Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)如文拉法辛可以提高突觸間隙的5-HT以及去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)，從而改善抑郁并且有較好的安全性[18-19]。一項(xiàng)薈萃分析從安全和有效性角度分析了各種抗抑郁藥物，認(rèn)為選擇的順序因該是TCAs，普拉克索，SNRIs，最后是SSRIs[20]。左側(cè)大腦前額葉背側(cè)皮層的磁刺激可以改善患者的抑郁以及UPDRS-Ⅲ 運(yùn)動(dòng)項(xiàng)評(píng)分，作用可以維持到治療后30 d[21]。

2焦慮

2.1流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

PD患者焦慮(Anxiety)發(fā)生率為12.8%～43%，主要表現(xiàn)為廣泛性焦慮癥(General anxiety disorder，GAD)、驚恐障礙、社交恐懼癥。焦慮經(jīng)常與抑郁伴發(fā)，也是影響生活質(zhì)量的主要因素，并且可能超過淡漠的影響[22]。與焦慮相關(guān)的因素包括嚴(yán)重的步態(tài)不穩(wěn)與凍結(jié)、“開關(guān)”現(xiàn)象以及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等[23]。也有研究認(rèn)為左側(cè)起病，病程長，起病晚的患者易伴發(fā)焦慮[24]。

2.2臨床表現(xiàn)：

焦慮主要表現(xiàn)為無法放松、煩躁不安、擔(dān)心和緊張，并且常常會(huì)伴有睡眠障礙、疲勞、自主神經(jīng)功能紊亂。一項(xiàng)大型的多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PD患者GAD常有的癥狀如心悸、氣短、出汗、顫抖、死亡或窒息的恐懼感[25]。社交恐懼主要與患者害怕失去控制有關(guān)，驚恐障礙的患者經(jīng)常會(huì)熱/冷發(fā)汗、頭暈或心跳加速。臨床上發(fā)現(xiàn)焦慮常常出現(xiàn)在“關(guān)”期或者在“開”向“關(guān)”轉(zhuǎn)換的時(shí)候，具體的機(jī)制不是很明確[26]。

2.3發(fā)病機(jī)制

臨床上焦慮在運(yùn)動(dòng)癥狀之前就可以發(fā)生，所以焦慮可能不僅僅是患者對PD運(yùn)動(dòng)障礙的一種心理或情緒的反應(yīng)。最近有一項(xiàng)研究證實(shí)了伴有焦慮的患者常常發(fā)生凍結(jié)步態(tài)，可能與他們共同的機(jī)制，如邊緣系統(tǒng)受損[27]。中腦皮層、中腦邊緣葉以及杏仁核多巴胺傳入纖維的受損，左腹側(cè)紋狀體多DAT結(jié)合力的下降都與焦慮有關(guān)；藍(lán)斑NE神經(jīng)元上行的纖維投射到海馬、杏仁核、皮層、下丘腦及邊緣葉皮層，杏仁核區(qū)的5-HT 神經(jīng)元亦發(fā)出神經(jīng)纖維投射到邊緣葉皮層，這些投射纖維的受損都參與到焦慮的形成。其他的遞質(zhì)如γ-氨基丁酸和谷氨酸失調(diào)也可能與焦慮有關(guān)[28]。

2.4治療

非藥物治療方面，CBT可以減少焦慮患者的擔(dān)心與偏執(zhí)[29-30]。如果焦慮與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)，可加用MAOIs，減少“關(guān)”期。目前尚缺乏特異性的針對PD焦慮的藥物，苯二氮卓(Benzodiazepine, BZ)類目前臨床較常用，并且對伴有失眠或快動(dòng)眼睡眠障礙者效果較好，但是在老年人群中可能會(huì)增加認(rèn)知障礙或步態(tài)不穩(wěn)的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)推薦短期(小于2周)使用短效制劑。僅有小型試驗(yàn)證實(shí)非BZ類藥物如丁螺環(huán)酮對焦慮有效。SSRIs如西酞普蘭， SNRIs如文拉法辛治療焦慮目前仍缺乏RCT的結(jié)果支持，并且可能會(huì)引起惡心、失眠或加重運(yùn)動(dòng)癥狀，在使用時(shí)要充分考慮可能的風(fēng)險(xiǎn)與收益。TCAs可以在SSRIs及BZ類藥物效果不佳時(shí)嘗試使用。當(dāng)焦慮嚴(yán)重發(fā)作危及生命(如自殺等)，可以嘗試電休克療法[31]。

3沖動(dòng)控制障礙

3.1流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

沖動(dòng)控制障礙(Impulse control disorders ICDs)的發(fā)病率在不同的國家略有差異，為6%～18.4%，美國及加拿大一項(xiàng)納入3090例PD患者的橫向研究中ICDs發(fā)生率為13.6%，其中病理性賭博為5.6%，性欲亢進(jìn)為3.5%，強(qiáng)迫性購物為5.7%，暴食癥為4.3%[40]。強(qiáng)迫行為主要包括多巴胺失調(diào)綜合征(Dopamine disorder syndrome,DDS)及刻板行為(Punding)，前者發(fā)生率為3%～4%，后者的發(fā)生率為1.4%～4.2%。左旋多巴可以使ICDs發(fā)生增加2～3.5倍，使用DR激動(dòng)劑普拉克索和羅匹尼羅的患者發(fā)生ICDs分別達(dá)到17.7%和15.5%。關(guān)于流行病學(xué)的研究得出的結(jié)果并不十分一致，可能原因是這些行為與種族、臨床表現(xiàn)的多樣性及個(gè)體差異有關(guān)，并且患者本身可能會(huì)掩飾如一些成癮的行為。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為ICDs主要和DR激動(dòng)劑有關(guān)，DDS和左旋多巴有關(guān)，Punding則不十分確定[41]，近年來也有研究發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭也可以增加ICDs發(fā)生率[42]。其他的危險(xiǎn)因素還包括既往有酗酒和賭博史、吸煙史、男性、年輕、發(fā)病早、未婚。

3.2臨床表現(xiàn)

ICDs是在強(qiáng)烈欲望驅(qū)使下難以自我控制的異常行為的統(tǒng)稱。病理性賭博是一種難以控制的賭博行為，給個(gè)人、家庭帶來嚴(yán)重的影響。性欲亢進(jìn)的患者對性有著強(qiáng)烈的需求，可能失去自我控制能力。強(qiáng)迫性購物是指經(jīng)常購買不需要的物品，由此可能造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。暴食癥患者進(jìn)食顯著增加，超過自身生理需要，并且難以抗拒。DDS主要表現(xiàn)為多巴胺替代治療藥物近乎成癮的使用，會(huì)自行增加藥物劑量或者囤藥，劑量進(jìn)一步增加后會(huì)出現(xiàn)明顯的煩躁不安以及藥物服用后的欣快感。Punding的患者主要表現(xiàn)為著迷地做重復(fù)性的事情，如收集、整理、排序或者拆除小物件。上述這些行為嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，尤其是影響社會(huì)滿足感方面[43]。

3.3發(fā)病機(jī)制

利用PET及fMRI研究證實(shí)與這些行為相關(guān)的腦區(qū)主要是獎(jiǎng)賞系統(tǒng)包括前額葉皮質(zhì)，腹側(cè)紋狀體、杏仁核，尤其是腹側(cè)紋狀體橫核，這些部位在情感、認(rèn)知、成癮的形成起重要的作用。另外，位于邊緣系統(tǒng)的DR 3過度激活，這些都可能影響到?jīng)_動(dòng)控制及情感。近年來研究發(fā)現(xiàn)DR 3基因(DRD3)、5-HT 2A受體基因(5HTR2A)、谷氨酸相關(guān)的基因(GRIN2B)與ICDs相關(guān)，也提示除了多巴胺，5-HT和谷氨酸遞質(zhì)也參與到ICDs的病理生理機(jī)制的形成[44]。

3.4治療

首先預(yù)防是最重要的，對于一些有危險(xiǎn)因素的患者因慎重使用DR激動(dòng)劑；對于已經(jīng)發(fā)生ICDs患者，心理干預(yù)或者限制金錢的獲取可使部分患者受益。CBT對成癮的行為有較好的療效[45]。減少多巴胺激動(dòng)劑或左旋多巴的劑量很有必要且有效，但減量應(yīng)緩慢，防止運(yùn)動(dòng)癥狀加重或藥物戒斷癥狀。金剛烷胺尚存在爭議，部分研究認(rèn)為對病理性賭博有效[46]，部分認(rèn)為會(huì)增加沖動(dòng)控制障礙的風(fēng)險(xiǎn)[40]。精神安定類藥物如氯氮平和喹硫平可能會(huì)改善Punding和病理性賭博且不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀；無論是否伴有抑郁，SSRIs及TCAs藥物都可用于改善Punding；腦起搏器(Deep brain stimulation，DBS)療效不十分明確，丘腦下核部位DBS可能會(huì)引起或加重沖動(dòng)及強(qiáng)迫行為[47]，而有些研究認(rèn)為可以減輕，但可能與減少了多巴胺藥物的劑量有關(guān)[48]。

4其它精神癥狀

4.1流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

PD患者精神癥狀以視幻覺最常見，發(fā)病率為16%～37%，聽幻覺發(fā)生率2%～22%，其他的幻覺如觸、嗅、味幻覺較少見，妄想的發(fā)生率為1%～14%[32]。一項(xiàng)納入230例PD患者，為期12年的縱向研究發(fā)現(xiàn)最終137例(60%)出現(xiàn)幻覺或妄想，年發(fā)病率在7.97%[33]。與精神癥狀相關(guān)因素包括年齡大于65歲、病情重、病程長、伴有睡眠障礙、視敏度下降、認(rèn)知障礙、抑郁、自主神經(jīng)功能障礙以及高劑量使用多巴替代藥物。

4.2臨床表現(xiàn)：

與精神分裂癥的視幻覺相比，PD幻覺常常缺乏情感，典型的視幻覺以人或動(dòng)物為主要內(nèi)容，每次持續(xù)時(shí)間僅數(shù)分鐘，重復(fù)或刻板出現(xiàn)，多數(shù)發(fā)生在光線較暗的夜晚。聽幻覺的內(nèi)容多數(shù)都是復(fù)雜并且伴有威脅性的，很少是單純的聲音如耳語、敲門聲、鈴聲。而妄想有典型的偏執(zhí)性并且往往表現(xiàn)為嫉妒、懷疑配偶的不忠。

4.3發(fā)病機(jī)制

精神癥狀的形成首先與多巴胺能藥物有關(guān)，紋狀體DR受到長期的刺激，導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)的負(fù)責(zé)情感及感覺傳入的腦區(qū)功能異常；其次是視覺傳入通路及視覺處理過程受損，如伴有青光眼或者白內(nèi)障會(huì)引起視敏度下降；結(jié)構(gòu)MRI在左下頂葉、左側(cè)楔葉、右側(cè)舌回、右側(cè)中央前回萎縮程度與幻覺的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[34]。fMRI提示伴有幻覺的患者在接受視覺刺激后其顳-枕皮層及額葉區(qū)域活性異常[35]。 就神經(jīng)遞質(zhì)而言，除了多巴胺遞質(zhì)，5-HT、膽堿能遞質(zhì)及其受體的異常共同形參與PD精神癥狀的形成?；蚨鄳B(tài)性在精神癥狀的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到重視，目前有關(guān)的基因如TAU蛋白基因、載脂蛋白E(APOE)基因的研究結(jié)果仍有爭議，需要進(jìn)一步探究。

4.4治療

PD患者在出現(xiàn)癥狀時(shí)，首先要排除感染，代謝障礙等原因，然后考慮停用非抗PD藥物如TCAs或BZ類。如果無效，可將抗PD藥物逐個(gè)減量或停用，遵循的順序?yàn)槟憠A酯酶抑制劑(Cholinesterase inhibitors, ChEIs)，MAOIs，金剛烷胺、DR激動(dòng)劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶 (Catechol-o-methyl transferase，COMT)抑制劑，最后是左旋多巴[36]。目前針對PD合并的精神癥狀的常用非典型的抗精神病藥對多巴胺D2受體影響較小，對5-HT受體有較強(qiáng)的阻斷作用。臨床上主要的藥物為氯氮平和喹硫平，DBRCT試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)氯氮平有效，并且可能會(huì)改善運(yùn)動(dòng)癥狀[37]。但是氯氮平的使用因有嚴(yán)重的并發(fā)癥如粒細(xì)胞缺乏，即便在很低的劑量也需要監(jiān)測血象，其他的副作用包括流涎、體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜等。雖然缺乏DBRCT證據(jù)，但開放試驗(yàn)證實(shí)喹硫平是有效的，所以推薦作為一線用藥。利培酮、奧氮平改善精神癥狀并不明確，并且可能會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來亦有研究認(rèn)為視幻覺可能與視覺處理通路的5-HT 2A受體過度激活有關(guān)[38]，而III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其阻斷劑哌馬色林對精神癥狀有治療價(jià)值[39]。其他的藥物如昂丹司瓊、ChEIs的有效性及安全性缺乏足夠的研究證實(shí)。

5認(rèn)知障礙

5.1流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

PD認(rèn)知損傷可表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)和癡呆(dementia)，MCI的發(fā)生率大概在25.8%[49],可分為遺忘型和非遺忘型，后者主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力和注意力的下降。PD伴癡呆(PDD)嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，并且增加了照料者的負(fù)擔(dān)，發(fā)生率為24%～50%[50]。認(rèn)知損傷的危險(xiǎn)因素包括高齡、男性、文化程度低、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)癥狀、幻覺、抑郁、抗焦慮藥物的使用?？靹?dòng)眼睡眠行為障礙、辨色障礙、步態(tài)異常是PDD發(fā)展的重要預(yù)測因素。

5.2臨床表現(xiàn)

PD-MCI被認(rèn)為是從正常到癡呆的過度狀態(tài)，有主觀或者客觀的認(rèn)知障礙，但是不會(huì)影響到日常生活，與普通人群MCI主要表現(xiàn)為遺忘不同的是，PD-MCI主要表現(xiàn)為執(zhí)行能力和注意力的下降。PDD與路易體癡呆(Dementia with lewy bodies，DLB)同屬于路易小體疾病的范疇，二者的鑒別可以通過“一年原則”，如果錐體外系癥狀早于癡呆1年或以上，診斷PD，否則為DLB。PDD以皮質(zhì)下功能障礙為主，表現(xiàn)為記憶障礙、思維遲緩、視空間障礙、定向障礙及執(zhí)行功能障礙[51]。

5.3發(fā)病機(jī)制

MRI T1序列上采用VBM方法提示PD合并認(rèn)知障礙者有額葉、顳葉及頂葉皮層的萎縮，并且語言記憶與海馬旁回，視空間記憶與內(nèi)側(cè)顳葉、豆?fàn)詈?，語言流暢度與顳中回及額葉皮層的體積有關(guān)[52]。利用PET也證實(shí)患者頂葉、枕葉及前扣帶回的低代謝，并與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度相關(guān)[53]。就神經(jīng)遞質(zhì)而言，前額葉多巴胺通路的損傷?？梢饒?zhí)行功能障礙，皮層下膽堿能遞質(zhì)受損亦參與到認(rèn)知損傷。一項(xiàng)關(guān)于MCI的病理學(xué)研究共包含了8個(gè)病例，其中5例表現(xiàn)為邊緣葉及新皮層的路易小體沉積，3例表現(xiàn)為腦干的沉積，并且多數(shù)病例都有淀粉樣斑塊的形成[54]。綜上所述，可以將PD認(rèn)知損害的機(jī)制概括為神經(jīng)遞質(zhì)的代謝異常，路易小體和淀粉樣斑塊的沉積。近幾年來關(guān)于基因的研究也較多，除了一些傳統(tǒng)的與認(rèn)知相關(guān)的基因如腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)基因、a-突觸核蛋白(SNCA)基因、APOE基因等，最近發(fā)現(xiàn)CLRN3蛋白(CLRN3)基因與PD認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，并且C8orf4基因參與到神經(jīng)炎癥引起認(rèn)知損傷[55]。

5.4治療

首先去除可能的誘發(fā)因素如藥物、其他的系統(tǒng)疾病等。通過加強(qiáng)鍛煉，防止跌倒對部分患者有益。認(rèn)知訓(xùn)練可以提高患者的注意力，執(zhí)行能力及視空間功能[56]。藥物治療方面ChEIs可以改善認(rèn)知力、行為異常，提升日常生活活力，并且安全性及耐受性較好[57]。而美金剛可以提高患者的選擇反應(yīng)時(shí)間、即刻及延遲的詞匯識(shí)別能力[58]。

PD合并NMS尤其是NPS嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量，給患者家人和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。盡管NPS得到越來越多的重視，但是目前NPS的病理生理機(jī)制仍不十分明確，并且臨床上對于NPS的治療和診斷策略仍是建立在非PD患者的基礎(chǔ)上，缺乏特異性的針對PD患者的標(biāo)準(zhǔn)。另外，臨床上NMS常常早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，如何利用這些癥狀進(jìn)行PD的早期診斷，這些都是未來的研究的重點(diǎn)。

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(2015-04-21收稿)

【中圖分類號(hào)】R742.5R749.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2015)06-0390-05

基金項(xiàng)目：南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重點(diǎn)項(xiàng)目(ZKX12037)