徐賀 尚東

急性胰腺炎液體治療的爭議與共識

徐賀 尚東

急性胰腺炎(AP)是胰腺相關(guān)的炎癥性疾病，臨床過程多變。美國每年有超過200 000成年人因AP入院[1]，該病已成為胃腸道相關(guān)疾病入院的首因。近年來，隨著我國居民生活水平的提高和生活方式的改變，AP發(fā)病率也隨之升高。多數(shù)的AP患者經(jīng)過短時(shí)間的治療可痊愈。少數(shù)患者病程復(fù)雜，需要長期住院、接受有創(chuàng)治療和精心護(hù)理，病死率高達(dá)5%～10%[2]。在這些患者中，早期的組織灌注不足是導(dǎo)致胰腺壞死和多器官功能障礙(MODS)的主要原因。因此，早期、積極、充分的液體治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。2013年7月美國胃腸病協(xié)會頒布的新版AP治療指南[3]中亦明確提出，對于沒有心肺及腎臟基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)積極予以大量補(bǔ)液(證據(jù)等級A級)。然而，對于液體復(fù)蘇的規(guī)范化治療，如液體選擇、補(bǔ)液速度及總量、補(bǔ)液終點(diǎn)的評估等仍存在爭議。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道及作者單位治療經(jīng)驗(yàn)對AP的液體治療做簡要闡述。

一、急性胰腺炎與胰腺微循環(huán)

1．胰腺的微循環(huán)：胰腺的血液供應(yīng)主要來自腹主動脈分出的腹腔干和腸系膜上動脈。脾動脈從腹腔干分出，在經(jīng)過胰腺上極時(shí)，發(fā)出許多分支貫穿胰頭、胰體和胰尾。從胃十二指腸動脈和腸系膜上動脈分出的胰十二指腸上、下動脈分支則主要供應(yīng)胰頭及胰頸。這些血管側(cè)支循環(huán)豐富，相互吻合，形成血管網(wǎng)，保證了胰腺充足的血液供應(yīng)[4]。此外，機(jī)體可通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，作用于胰腺的各級血管，最低保證每分鐘40 ml血液供應(yīng)100 g組織[5]。

伴隨各級胰管，走行于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的小葉間動脈是從直徑較大的胰腺營養(yǎng)動脈中分出而來。這些小動脈直徑大小各不相同，供應(yīng)著胰島細(xì)胞和腺泡細(xì)胞。胰島細(xì)胞得到了絕大部分的血液供應(yīng)，大約是腺泡細(xì)胞的20倍。與其他器官的終末小動脈相比，胰腺的毛細(xì)血管具有更高的滲透性，以滿足胰腺內(nèi)分泌激素、外分泌激素及其混合物彌散至血管。

每個小葉叢通過一支或多支小靜脈回流至相應(yīng)的小葉間靜脈，小葉間靜脈回流至相應(yīng)的脾靜脈或腸系膜上靜脈，最后回流至門靜脈系統(tǒng)。小葉間動脈及小葉間靜脈形成龐大的血管叢，從而構(gòu)成了胰腺的微循環(huán)[6]。

2．AP早期缺水機(jī)制：胰腺的微循環(huán)改變是AP的核心病理過程之一，包括低血容量、毛細(xì)血管通透性增加和血液高凝狀態(tài)等。目前，AP的發(fā)病機(jī)制還不清楚，多數(shù)專家傾向于在酒精、膽汁或胰液反流等始動因素下，胰腺消化酶異常激活，對腺體自身及其周圍組織產(chǎn)生自我消化作用。在始動因素的促進(jìn)下，機(jī)體可產(chǎn)生和釋放大量的炎性遞質(zhì)和血管活性因子，如TNF-α、組胺、緩激肽、IL-1、IL-6等[7-8]。粒細(xì)胞在這些因子的作用下活化，與內(nèi)皮細(xì)胞一起向病灶趨化，吞噬異物和組織壞死碎片。多種炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加，進(jìn)而引發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(systemic capillary leak syndrome，SCLS)。血管內(nèi)的大量液體滲漏到血管外，導(dǎo)致機(jī)體血容量減少和組織間隙水腫。

胰腺微循環(huán)改變明顯加重了器官的缺血程度，導(dǎo)致胰腺壞死。在全身表現(xiàn)為血流動力學(xué)改變，低血容量、低血壓甚至休克。同時(shí)，過量的炎癥反應(yīng)還加重了全身組織器官損害，引發(fā)多器官功能衰竭。此種微循環(huán)損害一旦發(fā)生便很難逆轉(zhuǎn)，包括積極的液體治療。此外，患者因大量嘔吐、進(jìn)食減少、液體攝入不足等都可致血容量不足，進(jìn)而加重微循環(huán)損害。

二、液體選擇

胰腺炎的液體治療是該病治療的重要組成部分。AP早期輸液的目的在于充分灌注胰腺微循環(huán)，減少甚至杜絕胰腺壞死及可能發(fā)生的并發(fā)癥。多項(xiàng)研究表明，積極有效的液體復(fù)蘇可以減少并發(fā)癥的發(fā)生及死亡[9-10]。在犬急性出血性胰腺炎模型中，平衡鹽溶液能充分恢復(fù)血容量，支持組織灌注，并可預(yù)防過度的血液稀釋造成的缺氧[11]。亦有其他的動物實(shí)驗(yàn)表明，高滲鹽水對AP動物有益[12-13]，接受高滲鹽水注射的實(shí)驗(yàn)組動物胰腺損傷顯著減少。氣管內(nèi)給予高滲鹽試驗(yàn)也被證明可以減輕AP動物肺部炎性細(xì)胞浸潤。

在以人為試驗(yàn)對象的研究中，Du等[14]比較了單純接受林格液、合用林格液及羥乙基淀粉的2組患者。后者在發(fā)病的2～7 d內(nèi)，腹腔內(nèi)壓力明顯小于前者。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，Wu等[15]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用林格液組較單純應(yīng)用生理鹽水組C反應(yīng)蛋白水平恢復(fù)更快。但在以上兩個研究中，ICU轉(zhuǎn)入率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時(shí)間和病死率之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，AP補(bǔ)液可首選林格液等平衡鹽溶液，輔以膠體，并注意其他營養(yǎng)物質(zhì)及微量元素的補(bǔ)充。

三、輸液速度及總量的選擇

既往的研究表明，充分的液體治療可以提升有效循環(huán)血量，提高生存率。Juvonen等[16]在以豬為研究對象的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，胰腺炎組門靜脈系統(tǒng)血流量減少；在給予液體復(fù)蘇后，門靜脈系統(tǒng)血容量明顯提升。Knol等[17]在評估低灌注或高灌注對AP動物的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，低灌注組比高灌注組胰腺血流下降程度大，氧消耗也相對較多。Kerner等[18]用大鼠模型證實(shí)了胰腺微循環(huán)灌注在低血壓時(shí)失效，在高灌注時(shí)復(fù)蘇。

目前國內(nèi)外多項(xiàng)研究支持在AP早期給予積極的液體治療，他們將積極的液體治療定義為在入院24 h內(nèi)接受的輸液總量大于入院72 h內(nèi)輸液總量的1/3。Gardner等[19]在2項(xiàng)回顧性研究中指出，積極的液體治療可以減少患者發(fā)生器官衰竭的比率，提高生存率。Talukdar等[20]認(rèn)為在胰腺炎早期予以充分的液體治療可以維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定。Li等[21]從動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)大量的液體灌注可以減少血液中的炎癥遞質(zhì)，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)展。

盡管上述研究中AP患者可以從積極的液體治療中獲益，但仍有相關(guān)學(xué)者得出了相反的意見。瑞典學(xué)者Eckerwall等研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病初的24 h內(nèi)輸液大于4 000 ml的重癥AP患者，發(fā)生呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的可能性增大(66%比53%，P<0.001)，轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療的患者比率也較高[22]。我國學(xué)者的研究也得出了相類似的結(jié)論，激進(jìn)的液體治療可導(dǎo)致病死率上升[14-15]。Haydock等[23]對液體治療相關(guān)研究進(jìn)行了Meta分析，總計(jì)13項(xiàng)研究入組，9項(xiàng)研究討論了輸液速度及輸液總量對于AP患者預(yù)后的影響。其中5項(xiàng)研究認(rèn)為，大量的液體輸注會增加患者病死率。

結(jié)合筆者單位的治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為AP的液體復(fù)蘇應(yīng)遵循個體化，依據(jù)患者中心靜脈壓、脈率、血壓、CT評分等指標(biāo)區(qū)別對待。同時(shí)可根據(jù)CT胰周液體滲出的多少及腹腔積液的情況，綜合判斷輸液總量。在補(bǔ)液的同時(shí)，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測上述指標(biāo)，及時(shí)修訂治療計(jì)劃。

四、液體復(fù)蘇的監(jiān)測指標(biāo)及終點(diǎn)

液體復(fù)蘇的目的是為改善組織微循環(huán)，增加器官氧供，減少組織臟器功能損害。重度膿毒癥及感染性休克治療指南(surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock)制定的早期目標(biāo)靶向治療(early goal-directed therapy，EGDT)從前負(fù)荷、有效灌注、組織耗氧等多方面反映了組織微循環(huán)情況，按照其目標(biāo)可以有效改善微循環(huán)，因此可以遵循該指南指導(dǎo)臨床液體治療，其目標(biāo)為心率80～110次/min、尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1、平均動脈壓(MAP)≥65mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg、血細(xì)胞比容(HCT)≥30%以及中心靜脈血氧飽合度≥70%[24]。

體內(nèi)液體積聚過多時(shí)可使組織及細(xì)胞供氧發(fā)生障礙，所以當(dāng)達(dá)到EDGT目標(biāo)后，應(yīng)調(diào)整體液分布，通過提高血管內(nèi)滲透壓的方法使第三間隙液體回流至血管，再通過利尿劑或血濾等方法，將體內(nèi)的多余水分排出。因存在SIRS即有毛細(xì)血管滲漏致液體潴留，亦有專家采用SIRS消失作為液體復(fù)蘇的終點(diǎn)[25]，或者當(dāng)SCLS改善，SIRS消失，終止復(fù)蘇[26]。

AP早期的液體復(fù)蘇是有效的治療方式，正確積極的液體治療可以改善胰腺的微循環(huán)障礙，增加組織供氧，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展，改善預(yù)后。當(dāng)然，在得益于液體治療的同時(shí)，應(yīng)看到仍然存在的問題，如晶體膠體選擇、液體復(fù)蘇總量及速度、復(fù)蘇終點(diǎn)的判定及合并心肺疾病患者的液體治療等等。我們?nèi)孕枰哔|(zhì)量的大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，得出何種液體、何種輸液速度、何時(shí)液體復(fù)蘇終止對AP最有益。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.019

國家自然科學(xué)基金(81373875)；遼寧省醫(yī)學(xué)高峰建設(shè)工程項(xiàng)目(ZX201004)；遼寧省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(L2013349)

116011 遼寧大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科

尚東，Email: tougao1971@163.com

2014-11-21)