包奕琳綜述 覃綱審校

頭頸鱗癌靶向放療進(jìn)展*

包奕琳1綜述 覃綱1審校

近年來隨著影像、放療技術(shù)及分子靶向治療的研究，使得作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）三大傳統(tǒng)治療方式之一的放療得到了發(fā)展。靶向放療作為HNSCC新的治療手段進(jìn)入了人們的視野，它主要通過放療設(shè)備及技術(shù)將放射線高效的靶向作用于腫瘤組織細(xì)胞同時(shí)減少放射線對(duì)正常組織細(xì)胞的傷害，保護(hù)腫瘤組織周圍的重要器官和組織。主要方式包括調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulation radiated therapy，IMRT）、超分割放療 (accelerated fractionation，AF)等。同時(shí)，具有靶向作用的方法包括單克隆抗體、小分子抑制劑、基因治療、化療藥物等也在放療增敏方面取得了一定的研究成果。本文主要對(duì)調(diào)強(qiáng)放射治療、超分割放療、影像技術(shù)運(yùn)用及靶向藥物在HNSCC靶向放射治療中的應(yīng)用和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IMRT在HNSCC靶向放療中的應(yīng)用

IMRT是放療史上的一次變革，它利用CT掃描逆向三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)出合理適形的放射線劑量分布，使靶區(qū)內(nèi)和靶表面劑量分布均勻，與常規(guī)放療相比，它通過準(zhǔn)確勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），提高腫瘤區(qū)照射劑量，從而保護(hù)正常組織[1]。Lee等[2]率先報(bào)道鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）患者IMRT治療結(jié)果，67例中晚期NPC患者IMRT治療結(jié)束后2年，幾乎所有患者的口干癥狀均未超過Ⅰ級(jí)；IMRT組和常規(guī)放療組口干發(fā)生率分別為9.38%(2/32)和94.59%（35/ 37），張口困難發(fā)生率分別為6.25%（2/32）和72.97%（27/37），此研究顯示NPC患者IMRT與常規(guī)放療相比較在提高腫瘤局部控制率的同時(shí)明顯降低了放療不良反應(yīng)。Zong等[3]對(duì)1241例病理類型為WHOⅢ型（1175/1241,94.7%）、Ⅱ型（53/1241,4.3%）、Ⅰ型（13/1241,1%）NPC患者IMRT治療后的預(yù)后因素進(jìn)行回顧性臨床分析，根據(jù)第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為4.8%、26.2%、45.4%、18.4%和5.2%，所有病例均完成了IMRT治療；研究結(jié)果表明，IMRT治療NPC與常規(guī)放療相比獲得了良好的局部、區(qū)域性控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率，使患者輔助化療的依從性提高。Wirth等[4]報(bào)道了IMRT合并紫杉醇、卡鉑和帕尼單抗治療局部進(jìn)展期HNSCC患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示該治療方案有很好治療效果，且患者耐受性良好。Nutting等[5]對(duì)2003年1月至2007年12月在英國(guó)兩個(gè)放射治療中心的HNSCC患者（T1-4,N0-3,M0）進(jìn)行了3期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示放療進(jìn)行12月時(shí)，2級(jí)及更嚴(yán)重口干患者發(fā)生率在常規(guī)放療與保留腮腺IMRT組分別為25/34[74%;95%CI 56-87]和15/39[38%;95%CI 23-55]；24月時(shí)，2級(jí)及更嚴(yán)重口干患者發(fā)生率在常規(guī)放療與保留腮腺IMRT組分別為20/24[83%;95%CI 63-95]和9/31[29%;95%CI 14-48]。Chen等[6]通過測(cè)量211例接受IMRT治療NPC患者治療前后最大開口程度（maximal interincisal distance,MID）來評(píng)價(jià)患者放療后開口受限的發(fā)生率，入組患者治療前的基礎(chǔ)MID為45.5±5.5 mm，治療后1年、2年、5年所得測(cè)量值與基礎(chǔ)MID相比的標(biāo)準(zhǔn)化MID分別為92.5%±10.5%、92%± 10.6%、90.3%±11.4%；12名患者被確診為Ⅰ～Ⅱ度張口受限，所有患者未觀察到Ⅲ～Ⅳ度的張口受限；作者認(rèn)為IMRT技術(shù)較常規(guī)放療能顯著減少放療后張口受限的發(fā)生率。上述研究表明IMRT技術(shù)的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在能最大限度地將放射線高效集中在CTV內(nèi)以殺滅腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤局部控制率和減少放射性毒害作用，保護(hù)周圍正常組織和器官少受或免受不必要的放射，與傳統(tǒng)放療相比其放療靶向性顯著增強(qiáng)。然而，目前有關(guān)IMRT與傳統(tǒng)放療的對(duì)照研究主要集中在NPC治療，IMRT治療頭頸部其他腫瘤的臨床研究較少。并且盡管早期及晚期HNSCC患者應(yīng)用IMRT是否有益還存在爭(zhēng)議，但它已被廣泛作為HNSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療[7，8]。

2 改變分割方式在HNSCC靶向放療中的應(yīng)用

放療作為HNSCC患者的主要治療手段，已經(jīng)在早期NPC的治療中取得了巨大的成功，但常規(guī)分割放療對(duì)中晚期HNSCC患者局部控制率和生存率方面不盡人意，故放療界中不少醫(yī)師改變傳統(tǒng)常規(guī)治療方法而采用非常規(guī)分割治療。AF在保證總放療劑量不變的前提下增加放療分割次數(shù)，縮短放射治療時(shí)間，有效地提高腫瘤靶區(qū)的放射劑量，從而提高局部病灶控制率。Lee等[9]報(bào)道了NPC患者常規(guī)放療組167例（2Gy/次，l次/天，5天/周）和AF組158例（2Gy/次，l次/天，6天/周）、總量均為6Gy的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示AF組明顯提高了患者無進(jìn)展存活率（progression free survival，PFS），且放射性晚期毒性無增加，顯著改善了T3-4期腫瘤患者的局部控制率。隨后，Lee等[10]再次報(bào)道了同期化療聯(lián)合AF治療局部進(jìn)展期HNSCC患者的臨床結(jié)果，AF聯(lián)合化療顯著減少了腫瘤患者的死亡率，但同時(shí)也增加了晚期毒副反應(yīng)。國(guó)外學(xué)者研究表明腫瘤細(xì)胞經(jīng)放療后存在加速再增殖，且認(rèn)為這種再增殖發(fā)生在放療開始后4周左右[11，12]。因此可以推測(cè)在放療方案的設(shè)計(jì)中，有必要縮短總的放射治療時(shí)間且必須遵循每次照射劑量要較低的原則。同時(shí)，為了克服在放療后引起的腫瘤細(xì)胞再增殖可在放療后期加大放射治療劑量從而提高療效?，F(xiàn)有研究表明正常組織放療劑量依賴性大于腫瘤等早反應(yīng)組織，增加放療分割次數(shù)的同時(shí)減少分割劑量，可給腫瘤細(xì)胞相對(duì)較高的劑量而減少正常組織的放射性損傷。眾所周知，放射治療使腫瘤細(xì)胞周期重分布，可能增加放射敏感期腫瘤細(xì)胞的比例，達(dá)到自身增敏效應(yīng)。He等[13]對(duì)158名接受后程加速超分割放療（1.2Gy/次，2次/天，5天/周，4周；1.5Gy/次，2次/天，5天/周，2周）的I-II期NPC患者預(yù)后分析得出：T1和T2期患者5年總生存率分別為90.2%和81.4%，認(rèn)為采用后程加速超分割放療改善了T2期患者的5年控制率及總生存率。Bhandare等[14]在2005年回顧性分析273例接受根治性放射治療的HNSCC患者，結(jié)果表明在放療劑量＞63Gy時(shí)，AF組與常規(guī)放療組比較5年無視神經(jīng)病變發(fā)生率分別為91%和78%，認(rèn)為采用AF可降低放射性視神經(jīng)病變的發(fā)生率。Lee等[15]研究認(rèn)為AF可在不增加正常組織放射劑量的前提下提高腫瘤區(qū)生物效應(yīng)劑量，并在喉癌患者的放射治療中取得了良好效果。改變放療分割方式有效縮短了患者的放療療程，提高了患者依從性。然而，目前關(guān)于不同分割方式治療HNSCC的臨床對(duì)照研究較少，AF在HNSCC放射治療中的有效性還有待進(jìn)一步研究。

3 影像技術(shù)在HNSCC放射治療中的應(yīng)用

放射治療是HNSCC的主要治療方法之一，精確放療的根本目的在于提高靶區(qū)劑量，而給予周圍臨近組織器官最大的保護(hù)。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）和CTV的位置差異（擺位誤差）會(huì)給靶區(qū)及周圍危及組織器官的實(shí)際劑量分布帶來極大的不確定性，很大程度上降低了放療的精確性。錐形束斷層掃描(cone-beam computed tomography,CBCT)、CT模擬三維計(jì)劃等技術(shù)的應(yīng)用可幫助放療時(shí)實(shí)施精確擺位，以更好發(fā)揮IMRT劑量高度適形的優(yōu)勢(shì)。CBCT可在線監(jiān)測(cè)及矯正患者放射治療體位，減小擺位誤差和調(diào)整放射治療邊界，為HNSCC精確放療提供有效保證[16]。在放射治療過程中，隨著放療進(jìn)展腫瘤組織逐漸縮小且患者體重下降，體位固定裝置與體位適形性下降，放療精準(zhǔn)性由此降低。國(guó)外學(xué)者研究[17]報(bào)道放射治療3周后的擺位誤差顯著高于放射治療前。國(guó)內(nèi)學(xué)者[18]應(yīng)用CBCT NPC容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療擺位誤差的研究中得出：校位前旋轉(zhuǎn)誤差在繞和前后、左右和頭尾方向＞2°的次數(shù)分別為19（4.8%）、22（5.6%）和51（13.0%）。Guckenberger等[19]研究發(fā)現(xiàn)CBCT能夠在超過93.3%的患者中檢測(cè)到＜2mm平移擺位誤差；超過12.4%的頭頸腫瘤患者中＞2°的旋轉(zhuǎn)誤差，認(rèn)為CBCT能夠成功的對(duì)腫瘤患者放射治療過程中的擺位誤差進(jìn)行評(píng)估。此外，也有研究[20]表明實(shí)施CT模擬三維計(jì)劃可使高劑量分布的形狀在三維方向上與CTV形狀一致，最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，而使周圍正常組織和敏感器官少受或免受不必要的照射。有研究[21]表明三維適形放療計(jì)劃可提高PTV劑量，由67.9Gy升到74.6Gy，顳葉劑量降低10.0%～15.0%。從而為HNSCC患者提供更好的器官保存機(jī)會(huì)，提高生存質(zhì)量。惡性腫瘤的早期診斷，放射治療過程中的精準(zhǔn)定位及患者的預(yù)后分析都有賴于先進(jìn)的影像設(shè)備，隨著科技的發(fā)展，影像技術(shù)在靶向放療方面將會(huì)發(fā)揮愈來愈重要的作用。

4 分子靶向藥物在HNSCC靶向放療增敏中的應(yīng)用

晚期HNSCC存活率低、傳統(tǒng)治療效果不容樂觀。近年來，隨著HNSCC分子機(jī)制研究的展開，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道了針對(duì)特異性細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子的分子靶向藥物在晚期HNSCC患者中與放射治療聯(lián)合應(yīng)用的研究成果。

4.1 抗上皮生長(zhǎng)因子受體分子靶向藥物

研究顯示上皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）在HNSCC患者的腫瘤組織中表達(dá)存在差異，EGFR的高表達(dá)是影響HNSCC患者預(yù)后的獨(dú)立因素，EGFR拮抗劑西妥昔單抗（Cetuximab）聯(lián)合放療較單純放療顯著改善了患者的局部區(qū)域控制率及生存率[22]。Bonner等[23]在局部晚期 HNSCC患者的治療中發(fā)現(xiàn)Cetuximab聯(lián)合放療與單獨(dú)放療相比PFS分別為24.4個(gè)月和14.9個(gè)月、總生存期分別為49.0個(gè)月和29.3個(gè)月、5年總生存率分別為45.6%和36.4%；Cetuximab聯(lián)合放療組提高了腫瘤的局控率和總生存率，且無放療相關(guān)的常見不良反應(yīng)的增加。2010年Bonner等[24]再次驗(yàn)證了Cetuximab聯(lián)合放療顯著改善了患者的PFS和存活率，且2～4度痤瘡樣皮疹患者與1度痤瘡樣皮疹或沒有皮疹的患者相比PFS分別為68.8月和25.6月，且Cetuximab并未增加放療引起的黏膜炎等副反應(yīng)。Stegeman等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Cetuximab聯(lián)合放療敏感的HNSCC細(xì)胞系存在53BP1及Rad51核內(nèi)定位的增多，磷酸化EGFR及磷酸化ERK1/2表達(dá)的減少；認(rèn)為Cetuximab增強(qiáng)HNSCC放療敏感性的可能機(jī)制是Cetuximab抑制了腫瘤細(xì)胞由放療引起的DNA損傷修復(fù)。

除了Cetuximab以外，尼妥珠單抗（Nimotuzumab）作為一個(gè)人源化的單克隆抗體也在聯(lián)合放療方面進(jìn)行了一些研究。Talavera等[26]的研究發(fā)現(xiàn)Nimotuzumab能特異性阻斷上皮生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射敏感，進(jìn)而可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。在對(duì)106例晚期HNSCC患者接受Nimotuzumab聯(lián)合放療以及安慰劑聯(lián)合放療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，安慰劑組與Nimotuzumab組取得完全緩解的比例分別為34.2%和59.5%[27]。小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼是一種奎那唑啉類化合物，可選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡。Hainsworth等[28]的研究顯示出吉非替尼聯(lián)合放射治療局部晚期HNSCC是有效的，但其治療效果與傳統(tǒng)放化療療效重疊，吉非替尼作為一線EGFR抑制劑在HNSCC治療中的療效仍待進(jìn)一步研究。

4.2 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分子靶向藥物及其它

現(xiàn)有研究表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor,VEGF）在頭頸腫瘤表現(xiàn)出高表達(dá)并參與腫瘤進(jìn)展、血液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，VEGF作為HNSCC的重要靶點(diǎn)也備受研究者關(guān)注。貝伐單抗是一種人源化的重組抗VEGF的單克隆抗體，它的主要作用機(jī)制為抑制新生血管的形成而發(fā)揮抗癌作用。Lee等[29]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明貝伐單抗作為標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合放療治療局部晚期NPC患者是可行的，并可延緩亞臨床遠(yuǎn)處疾病的進(jìn)展。這些藥物與放療結(jié)合在HNSCC的治療中尚未見Ⅲ期臨床研究結(jié)果報(bào)道，能否在局部晚期病變中提高放療療效尚待進(jìn)一步研究。吉西他濱是一種新的脫氧胞苷類似物，Eisbruch等[30]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了吉西他濱對(duì)頭頸部腫瘤的放射增敏性研究，取得了較好的療效，其放射增敏的作用機(jī)制為使細(xì)胞周期重分布，細(xì)胞周期中敏感細(xì)胞增加。此外，有研究[31]表明改性載順鉑磁性納米藥物靶向治療或聯(lián)合放療對(duì)NPC荷瘤裸鼠均有良好療效，且毒副反應(yīng)并無增加，但其靶向性有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)納米脂質(zhì)體順鉑放療增敏的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，納米脂質(zhì)體順鉑放療組的放療增敏比（4.92）顯著高于順鉑組（3.21），且沒有增加藥物相關(guān)毒性[32]。

5 總結(jié)與展望

隨著放療方法及相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，傳統(tǒng)放療方式已經(jīng)不能夠滿足治療HNSCC患者的需要，改變放療方式如IMRT、AF、圖像引導(dǎo)放療等在現(xiàn)代放射治療中獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已得到驗(yàn)證。然而頭頸腫瘤的治療策略受多種因素的影響，個(gè)體化的綜合治療是其發(fā)展的方向。隨著腫瘤分子靶向藥物的迅速發(fā)展，針對(duì)特異性受體的靶向藥物使腫瘤對(duì)放療敏感性提高，從而提高了患者的治愈率。另一方面，盡管靶向放射治療目前已取得了一些成果，但其仍存在一些問題亟待解決：首先，只有在選擇合適的病人、準(zhǔn)確靶區(qū)勾畫、嚴(yán)密細(xì)致地計(jì)劃及嚴(yán)格質(zhì)控的情況下，靶向放療技術(shù)才能真正提高HNSCC患者的療效；其次，目前許多分子靶向藥物的抗腫瘤機(jī)制尚不明確，其靶向性、有效性和不良反應(yīng)有待繼續(xù)研究；此外，對(duì)于局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及首次治療失敗的HNSCC患者，傳統(tǒng)治療效果已到達(dá)瓶頸，尚缺乏遠(yuǎn)期治療效果的相關(guān)研究。因此，我們需要思考靶向抗腫瘤藥物與放療技術(shù)及方法怎樣組合才能更好地發(fā)揮其治療效果。深入研究靶向抗腫瘤藥物的放療敏感性指標(biāo)及機(jī)制，綜合考慮患者的全身狀況，改進(jìn)治療方案，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)HNSCC患者的個(gè)體化治療。

1 Bhide SA,Newbold KL,Harrington KJ,et al.Clinical evaluation of intensity-modulated radiotherapy for head and neck cancers[J].Br J Radiol,2012,85(1013):487-494.

2 Lee N,Xia P,Quivey JM,et al.Intensity modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma:an update of the UCSF experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(1):12-22.

3 Zong J,Lin S,Lin J,et al.Impact of intensity-modulated radiotherapy on nasopharyngeal carcinoma:Validation of the 7th edition AJCC staging system [J].Oral Oncol, 2015,51(3):254-259.

4 Wirth LJ,Alien AM,Posner MR,et a1.Phase I dosefinding study of paclitaxel with panitumumab,carboplatin and intensity modulated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck[J].Ann Oncol,2010,21(2):342-347.

5 Nutting CM,Morden JP,Harrington KJ,et a1.Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer(PARSPORT):a phase3 multicentre randomised controlled tria[J].Lancet Oncol,2011,12 (2):127-136.

6 Chen YY,Zhao C,Wang J,et al.Intensity-modulated radiotherapy reduces radiation-induced trismus in patients with nasopharyngeal carcinoma:a prospective study with＞5 years of follow-up[J].Cancer,2011,117(13):2910-2916.

7 Peng G,Wang T,Yang KY,et al.A prospective randomized study comparing outcomes and toxicities of intensitymodulated Radiotherapy vs conventional two-dimensional radiotherapy for the treatment of nasopharyngeal carcinoma Radiotherapy[J].Radiother Oncol,2012,104(3):286-293.

8 Lai SZ,Li WF,Chen L,et al.How does intensity modulated radiotherapy versus conventional two-dimensional radiotherapy influence the treatment results in nasopharyngeal carcinoma patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,80(3):661-668.

9 Lee AW,Sze WM,Yau TK,et al.Retrospective analysis on treating nasopharyngeal carcinoma with accelerated fractionation(6 fractions per week)in comparison with conventional fractionation(5 fractions per week):report on 3-years tumor control and normal tissue toxicity[J].Radiother oncol,2001,58(2):121-130.

10 Lee AW,Tung SY,Chan AT,et al.A randomized trial on addition of concurrent adjuvant chemotherapy and/or accelerated fractionation for locally-advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Radiother oncol,2011,98(1):15-22.

11 Peters LJ,Ang KK,Thames HD Jr,et al.Accelerated fractionation in the radiation treatment of head and neck cancer[J].Acta oncol,1988,27(2):185-194.

12 Withers HR,Taylor JM,Maciejewski B.The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy [J].Acta Oncol,1988,27(2):131-146.

13 He X,Ye M,Guo X,et al.Treatment outcome of patients with stages I-II?nasopharyngeal carcinoma after late course accelerated hyperfractionation radiotherapy alone [J].Oral Oncol,2012,48(10):1058-1063.

14 Bhandare N,Monroe AT,et al.Does altered fractionation influence the risk of radiation-induced optic neuropathy? [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(4):1070-1077.

15 Lee DJ.Definitive radiotherapy for squamous carcinoma of the larynx[J].Otolaryngol Clin North Am,2002,35(5): 1013-1033.

16 Wang J,Bai S,Chen N,et al.The clinical feasibility and effect of online cone beam computer tomography-guided intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal cancer[J].Radiother Oncol,2009,90(2):221-227.

17 Den RB,Doemer A,Kubioek G,et al.Daily image guidance with cone-beam computed tomography for head and neck intensity-modulated radiotherapy:a prospective study [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(5):1353-1359.

18 尹文晶,孫穎,遲峰,等.應(yīng)用錐形束CT研究鼻咽癌容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療的擺位誤差[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2012,33(5):679-682.

19 Guckenberger M,Meyer J,Vordermark D,et al.Magnitude and clinical relevance of translational and rotational patient setup errors:A cone-beam CT study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(3):934-942.

20 林志雄,邢磊,李德銳,等.調(diào)強(qiáng)適形放射治療在臨床的應(yīng)用[J].癌癥,2001,20(2):211-214.

21 Hunt MA,Zelefsky MJ,Wolden S,et al.Treatment planning and delivery of intensity-modulated radiation therapy for primary nasopharynx cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(3):623-632.

22 Specenier P,Vermorken JB.Cetuximab:its unique place in head and neck cancer treatment[J].Biologics,2013,7: 77-90.

23 Bonner JA,Harari PM,Giralt J,et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med,2006,354(6):567-578.

24 Bonner JA,Harari PM,Giralt J,et al.Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer:5-year survival data from a phase 3 randomised trial,and relation between cetuximab-induced rash and survival[J].Lancet Oncol,2010,11(1):21-28.

25 Stegeman H,Span PN,Cockx SC,et al.EGFR-inhibition enhances apoptosis in irradiated human head and neck xenograft tumors independent of effects on DNA repair[J]. Radiat Res,2013,180(4):414-421.

26 Talavera A,Friemann R,Gómez-Puerta S,et al.Nimotuzumab,an antitumor antiboby that targets the epidermal growth factor receptor,blocks ligand binding while permitting the active receptor conformation[J].Cancer Res,2009, 69(14):5851-5859.

27 Rodríguez MO,Rivero TC,del Castillo Bahi R,et al.Nimotuzumab plus radiotherapy for unresectable squamouscell carcinoma of the head and neck[J].Cancer Biol Ther, 2010,9(5):343-349.

28 Hainsworth JD,Spigel DR,Markus TM,et al.Neoadjuvant chemotherapy/gefitinib followed by concurrent chemotherapy/radiation therapy/gefitinib for patients with locally advanced squamous carcinoma of the head and neck[J].Cancer,2009,115(10):2138-2146.

29 Lee NY,Zhang Q,Pfister DG,et al.Addition of bevacizumab to standard chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (RTOG 0615):a phase 2 multi-institutional trial[J].Lancet Oncol,2012,13(2): 172-180.

30 Eisbruch A,Shewach DS,Bradford CR,et al.Radiation con-current with gemcitabine for locally advanced head and neck cancer:a phase I trial and intracellular drug in corporation study[J].J Clin Oncol,2001,19(3):792-799.

31 龍鎮(zhèn),謝民強(qiáng),張濤,等.改性載順鉑磁性納米藥物聯(lián)合放療靶向治療鼻咽癌裸鼠移植瘤的研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29(9):1827-1830.

32 Zhang X,Yang H,Gu K,et al.In vitro and in vivo study of a nanoliposomal cisplatin as a radiosensitizer[J].Int J Nanomedicine,2011,6 437-444.

（收稿:2015-02-06 修回：2015-02-16）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.04.025

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院留學(xué)歸國(guó)人員科研項(xiàng)目（2013-60-2）;四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（14JC0182）

1 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（646000）

覃綱,主任醫(yī)師.Email:qin-lzm@163.com