范 錦,陳 峰,任 軍,紀(jì)春巖,王 文,葉靜靜,張偉京

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,北京 100038;2山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院血液內(nèi)科,濟(jì)南 250012;3菏澤醫(yī)學(xué)專(zhuān)科學(xué)校內(nèi)科,菏澤 274000)

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是病理性朗格漢斯細(xì)胞在組織器官內(nèi)增生聚集造成的組織細(xì)胞和(或)網(wǎng)狀細(xì)胞增殖性疾病,其發(fā)病機(jī)制不清、生物學(xué)行為多樣。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道主要為兒童病例;成人LCH由于發(fā)病率低,臨床報(bào)道較少,導(dǎo)致對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足。本文回顧性分析山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院血液內(nèi)科自2007年以來(lái)收治的3例經(jīng)VPE方案(長(zhǎng)春新堿,vincristine,VCR;依托泊苷,etoposide,E;潑尼松,prednisone,P)治療的成人LCH并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者1,男,40歲,2013年1月因“左腋窩淋巴結(jié)腫大3個(gè)月”于外院行淋巴結(jié)活體檢查,診斷為L(zhǎng)CH。免疫組化示:CD68(+)、CD1a(+)、S100(+)、CK(-)、CD34(-)、CD3(-)、CD20(-)。2013年5月因活檢切口不愈合就診于我院。查體:雙頸部可觸及黃豆粒大小多發(fā)腫大淋巴結(jié),質(zhì)韌、無(wú)壓痛;左側(cè)腋窩處可見(jiàn)多處破潰,無(wú)出血,可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié),質(zhì)韌、無(wú)壓痛?；颊呒韧蟹卫w維化、慢性中耳炎、尿崩癥病史。入院后進(jìn)行相關(guān)檢查。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood count,WBC)9.7×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood count,RBC)3.65×1012/L、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)108g/L、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)299×109/L、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)61mm/L。T細(xì)胞亞群:CD3+和CD4+所占百分比為20.63%,CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值為0.82。自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞0.08%;乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)306U/L;肝腎功正常。肺功能示:輕度限制性通氣功能障礙,輕度彌散功能障礙。甲狀腺功能:游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)正常,血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)升高至9.91pmol/L,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高至4.49μIU/ml;促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)正常。胸腹部CT:雙肺紋理增多,散在囊狀影、條索狀影,肺內(nèi)見(jiàn)網(wǎng)狀、小結(jié)節(jié)樣高密度影;左腋窩淋巴結(jié)略腫大,雙側(cè)胸膜增厚,未見(jiàn)胸腔積液征象,肺動(dòng)脈高壓;腰椎(lumbar,L)第2椎體(L2)脂肪堆積,出現(xiàn)許莫式結(jié)節(jié)。顱腦MRI示:垂體柄近下丘腦處見(jiàn)類(lèi)圓形結(jié)節(jié),右側(cè)頂骨、顳骨見(jiàn)多發(fā)不規(guī)則骨質(zhì)破壞區(qū),鄰近硬膜增厚。骨髓象:片尾端組織細(xì)胞較易見(jiàn),偶見(jiàn)分化較差的組織細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞偏多。給予VPE(VCR,2mg,1次/周; E,第1～3d,0.1g/d;P,60mg/d,1次/d,后2周逐漸減量,每4周1個(gè)療程)方案化療3周期后腋窩淋巴結(jié)縮小,皮膚破潰愈合,胸部CT無(wú)明顯改善。末次化療時(shí)間為2013年9月。目前定期門(mén)診復(fù)查,疾病無(wú)進(jìn)展。

患者2,男,57歲,2009年9月因“頸部淋巴結(jié)腫大1月余”于外院行淋巴結(jié)活檢,病理診斷為L(zhǎng)CH。免疫組化示:CD68(+),CD1a(+),S100(+),CK(-)少許散在,LCA(+)弱?；颊咴心虮腊Y病史2年。2009年10月入住我院,超聲提示雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大、左鎖骨上淋巴結(jié)腫大、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。后分別于我院和當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予VPE方案化療6個(gè)周期,治療過(guò)程中淋巴結(jié)明顯縮小,尿崩癥癥狀好轉(zhuǎn),2010年3月化療結(jié)束后復(fù)查影像學(xué)顯示癥狀部分緩解。疾病無(wú)進(jìn)展生存期為13個(gè)月。2011年4月因頸部淋巴結(jié)腫大再次入住我院,考慮疾病復(fù)發(fā)。PET-CT示雙側(cè)頸部、頜下及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大,其余器官未見(jiàn)明顯異常,給予CHOP(環(huán)磷酰胺,cyclophosphamide,C;多柔比星,hydrochloride,H;長(zhǎng)春新堿;潑尼松)方案化療2個(gè)周期后淋巴結(jié)縮小,好轉(zhuǎn)后出院。目前院外隨訪病情穩(wěn)定。

患者3,男,45歲,因“持續(xù)性腰痛伴夜間盜汗1個(gè)月”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎MRI示L1、L2椎體Schmorl結(jié)節(jié)、L4椎體左側(cè)塌陷。以“腰椎結(jié)核”治療后無(wú)緩解,于2012年12月就診于我院骨科,查血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、腹部B超均正常。于局部麻醉下行腰椎穿刺活檢術(shù),術(shù)后病理診斷為L(zhǎng)CH,免疫組化示:CD68(+),CD1a(+),S100(+),CK(-),CK19(-)。2013年1月9日在全身麻醉下行腰椎后路病變刮出髂骨取骨植骨融合內(nèi)固定術(shù),術(shù)后行發(fā)射型CT(emission computed tomography,ECT)示L4與右側(cè)髂骨術(shù)后病變,左側(cè)顱骨頂骨與第九肋骨后緣局限性骨代謝輕度增高。后轉(zhuǎn)入我科,給予VPE方案化療2個(gè)周期,并予以唑來(lái)膦酸(zoledronate)預(yù)防骨質(zhì)破壞?，F(xiàn)患者化療結(jié)束,隨訪2年病情平穩(wěn)。

2 討 論

LCH是發(fā)生在全身骨骼、皮膚和淋巴結(jié)等器官的朗格漢斯細(xì)胞系統(tǒng)的異常組織細(xì)胞增生,為克隆性增殖性疾病。其病理基礎(chǔ)是免疫表型和功能均不成熟的病理性朗格漢斯細(xì)胞異常增生,伴有數(shù)量不等的中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)所引起的組織破壞。LCH可見(jiàn)于任何年齡,＞50%發(fā)生在1～15歲的兒童。成人發(fā)病率約為1～2/100萬(wàn)[1,2],男性略高于女性。由于該病易被漏診誤診,其真正的發(fā)病率難以明確[3]。LCH可廣泛累及全身多器官系統(tǒng),臨床表現(xiàn)隨受累器官數(shù)目和部位而不同,病程既可自然緩解也可復(fù)發(fā)。目前國(guó)際上將其分為單系統(tǒng)(single-system,SS)和多系統(tǒng)(multi-system,MS),單系統(tǒng)又分為單灶性(single-system unifocal,SS-U)和多灶性(single-system multifocal,SS-M),習(xí)慣上將單系統(tǒng)多灶性和多系統(tǒng)稱(chēng)為彌散性LCH。

成人LCH最常見(jiàn)的受累部位為骨骼系統(tǒng)[4],病變主要為溶骨性損害,以扁骨為主,其次為皮膚。其他可能累及的部位包括淋巴結(jié)、肝、脾、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、耳和乳突以及甲狀腺等。與發(fā)熱、消瘦、體質(zhì)量減輕等類(lèi)似非霍奇金淋巴瘤的B癥狀較少出現(xiàn)于成人LCH患者,但若出現(xiàn)則提示疾病惡性度高,預(yù)后不良[5]。

1987年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)將LCH確診的可信度分為3級(jí):A級(jí),光鏡下發(fā)現(xiàn)朗格漢斯細(xì)胞浸潤(rùn)可疑診;B級(jí),光鏡檢查加免疫組化染色有ATP酶、S-100蛋白、α-D-甘露糖酶、花生凝集素中≥2種陽(yáng)性可擬診;C級(jí),在初步診斷的基礎(chǔ)上經(jīng)超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒或CD1a(+)可確診。

目前對(duì)LCH的診斷主要是在臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查及其他輔助檢查的基礎(chǔ)上作出綜合判斷。LCH的發(fā)病率很低且生物學(xué)行為多樣,臨床表現(xiàn)和相關(guān)輔助檢查結(jié)果缺乏特異性,且部分患者臨床表現(xiàn)隱匿,癥狀不明顯,這些原因造成臨床醫(yī)師對(duì)其早期診斷和治療的巨大障礙,容易造成漏診與誤診。當(dāng)患者以某器官受損為首發(fā)癥狀時(shí),常被誤診為該器官的其他疾病,如皮膚損害誤診為頑固性濕疹、脂溢性皮炎等;骨質(zhì)破壞被誤診為骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨結(jié)核;因肝功能損害被誤診為肝炎;因胸悶氣促被誤診為肺纖維化;因多飲多尿誤診為垂體瘤、糖尿病等;因突眼誤診為彌漫性毒性甲狀腺腫;因耳溢誤診為中耳炎等。

目前關(guān)于LCH的治療有化療、放療、外科手術(shù)及幾種方法的聯(lián)合應(yīng)用。用于LCH化療的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春新堿類(lèi)、依托泊苷、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等。LCH治療主要根據(jù)受累部位和范圍而定,SS-LCH預(yù)后良好,經(jīng)手術(shù)切除或局部放療可治愈;MS-LCH后遺癥發(fā)生率及死亡率高,需要進(jìn)行全身性化療。有研究認(rèn)為BRAF V600基因突變與該病發(fā)病相關(guān),Hyman等[6]觀察了針對(duì)BRAF V600的靶向藥物維羅非尼的臨床療效,治療71例Erdheim-Chester綜合征和(或)LCH,反應(yīng)率為43%,所有患者均未發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展,故認(rèn)為該藥物對(duì)部分BRAF V600突變患者治療有效。

彌散性LCH患者因其復(fù)發(fā)率高,病灶具有侵襲性和進(jìn)展性,應(yīng)該全身聯(lián)合化療,以提高患者的長(zhǎng)期存活率。化療對(duì)肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚病變的療效較好,而對(duì)肺部病變、中樞性尿崩癥、骨損害的療效較差[7]。LCH-Ⅱ臨床試驗(yàn)兒童標(biāo)準(zhǔn)治療方案為VPE。應(yīng)用VPE方案治療成人LCH的LCH-A1臨床試驗(yàn)于2008年啟動(dòng)[3],結(jié)果顯示其毒副反應(yīng)較兒童為重。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)共21例LCH患者應(yīng)用聯(lián)合化療,分別給予2～10個(gè)療程不等的化療,以VPE、COP、CHOP方案為主,結(jié)果示好轉(zhuǎn)11例、疾病進(jìn)展1例、復(fù)發(fā)4例、放棄治療2例、死亡3例。我們采用VPE為主的化療方案治療3例彌散性LCH,其中患者1和患者3在分別接受2～4個(gè)周期VPE方案化療后均獲得臨床緩解,患者2病變累及全身多處淋巴結(jié),給予6個(gè)周期VPE方案化療后淋巴結(jié)亦明顯縮小,但停藥13個(gè)月后復(fù)發(fā),給予CHOP方案治療后疾病好轉(zhuǎn),目前仍在進(jìn)一步治療觀察中。由此可見(jiàn),VPE方案治療成人彌散性LCH療效確定,毒副反應(yīng)可以耐受。鑒于本病的高度異質(zhì)性,該方案遠(yuǎn)期療效及預(yù)后尚有待進(jìn)一步的隨訪觀察,臨床建議對(duì)患者實(shí)行個(gè)體化治療。

對(duì)難治性或疾病進(jìn)行性進(jìn)展的LCH患者,有條件可考慮異基因造血干細(xì)胞移植[8,9]。國(guó)外有研究采用CD1a單克隆抗體或抗CD52單克隆抗體治療難治性LCH取得一定療效,Donadieu等[10-12]開(kāi)展國(guó)際性Ⅱ期臨床研究,采用克拉屈濱(cladribine)聯(lián)合阿糖胞苷治療難治性LCH患者共27例,雖毒副反應(yīng)較重,但總反應(yīng)率92%,5年生存率可達(dá)85%,為該病的治療提供了新的治療思路。

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