趙一龍，郭安臣，王擁軍，王群

16世紀(jì)初，毒理學(xué)家Paracelsus觀察到“劑量產(chǎn)生毒性”的現(xiàn)象。低于有害劑量的細(xì)胞應(yīng)激能產(chǎn)生一種保護(hù)狀態(tài)，稱為“預(yù)保護(hù)”[1]。1964年，Janoff提出了“預(yù)處理”這一概念，即低于損傷閾值的刺激可在隨后產(chǎn)生保護(hù)作用。在1986年Schurr等[2]表明體外腦組織缺氧可產(chǎn)生低氧適應(yīng)性。Kitagawa及其同事發(fā)現(xiàn)沙鼠短暫的全腦缺血可以保護(hù)大腦免受隨后長(zhǎng)時(shí)間缺血造成的損傷[3]。

預(yù)適應(yīng)是這樣一種現(xiàn)象：短暫的亞致死損害會(huì)為隨后發(fā)生的致死損傷提供強(qiáng)力的保護(hù)作用，它被認(rèn)為是自然界中的一種常規(guī)形式[1]。本文將針對(duì)幾種常見的大腦預(yù)適應(yīng)保護(hù)現(xiàn)象進(jìn)行綜述。到目前為止出現(xiàn)了兩種內(nèi)生機(jī)制，即預(yù)處理和后處理。預(yù)處理對(duì)大腦的保護(hù)可在刺激后立刻發(fā)生（稱為早期，快速或經(jīng)典的預(yù)處理），也可延遲1～3 d后發(fā)生，以誘導(dǎo)出蛋白合成相關(guān)的保護(hù)（稱為延遲性預(yù)處理）[4]?？焖兕A(yù)處理在臨床中可應(yīng)用于存在高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的疾病，如心臟或腦部手術(shù)。由于延遲性預(yù)處理對(duì)大腦的保護(hù)作用似乎比早期預(yù)處理更強(qiáng)大，因此延遲性預(yù)處理在神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。然而，盡管存在有效的方式來進(jìn)行大腦的早期預(yù)處理，但是對(duì)于早期和延遲性預(yù)處理所產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用缺少規(guī)范的比較。后處理則是一種治療性的再灌注方式，通過這種方式器官可以得到間歇性灌注，例如在實(shí)驗(yàn)中（或在臨床中，如血管成形術(shù)或器官移植）夾閉動(dòng)脈的間歇性開啟和關(guān)閉。后處理是減少局灶性缺血和再灌注損傷的一種新的神經(jīng)保護(hù)方法[5]。

預(yù)處理和后處理的效應(yīng)器是一組相似的下游信號(hào)通路，但二者的調(diào)控機(jī)制可能完全不同，原因在于：后處理開始時(shí)誘導(dǎo)快速的神經(jīng)保護(hù)作用，而預(yù)處理誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用則有一個(gè)明顯的短暫延遲（蛋白質(zhì)合成依賴性）；后處理可能不涉及內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)的激活，而是在再灌注時(shí)減少自由基的釋放。下面，我們將分別介紹幾種不同的預(yù)適應(yīng)保護(hù)形式。

1 缺血預(yù)處理

許多體內(nèi)和體外研究表明，短暫暴露于亞致死性缺血環(huán)境中的神經(jīng)元可產(chǎn)生耐受性，對(duì)隨后長(zhǎng)期且致命的缺血損傷呈現(xiàn)抵抗。這種現(xiàn)象，稱為缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC）[6]。參與這種現(xiàn)象的分子機(jī)制是學(xué)者們的研究熱點(diǎn)，以便為腦缺血開辟新的治療途徑。

幾種不同的預(yù)處理刺激包括非損傷性缺血、皮層擴(kuò)散抑制、短暫癲癇發(fā)作、暴露于吸入性麻醉劑中、低劑量的內(nèi)毒素、高溫或熱休克都可誘導(dǎo)出對(duì)缺血性腦損傷的免疫耐受，從而提供保護(hù)作用，防止與刺激形式完全不同的損傷，這一著名現(xiàn)象稱為“交叉耐受”現(xiàn)象，即一種刺激可促進(jìn)對(duì)另一種形式的交叉耐受，或者可引起腦耐受性的刺激也可以引起其他器官的耐受性[7]。由于誘導(dǎo)劑和耐受機(jī)制可能有類似的特點(diǎn)，因此在一個(gè)器官中誘導(dǎo)免疫耐受，可通過神經(jīng)或旁分泌機(jī)制，擴(kuò)散到其他器官，這種現(xiàn)象被稱為“遠(yuǎn)程預(yù)處理”或“遠(yuǎn)距離預(yù)處理”[8]?？烧T導(dǎo)保護(hù)作用的特定刺激，在強(qiáng)度，時(shí)間和（或）頻率方面的不同，決定了刺激強(qiáng)度太弱不能引起反應(yīng)，或刺激強(qiáng)度足夠可引起預(yù)處理，或刺激強(qiáng)度過大產(chǎn)生損害[9]。

一般情況下，延遲性缺血耐受的誘導(dǎo)需要新蛋白質(zhì)的合成，并且此耐受的持續(xù)時(shí)間從幾天到幾個(gè)星期不等。而大腦缺血耐受的時(shí)間明顯遵從于延遲的模式，可見活性蛋白的合成可能在腦缺血耐受的發(fā)展中是必要的[10]。一旦被誘導(dǎo)，缺血耐受會(huì)持續(xù)幾天，并在幾星期后逐漸消失。

2 藥物預(yù)處理

對(duì)產(chǎn)生IPC作用的細(xì)胞信號(hào)通路的識(shí)別為我們開創(chuàng)新的治療策略提供了基本的框架，即用藥物模擬預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用——稱為藥物預(yù)處理[11]。一些內(nèi)源性藥物包括腺苷[12]、一氧化氮[13-14]、硫化氫[15]等已被證明可模擬IPC的細(xì)胞保護(hù)作用。此外，大電導(dǎo)鈣激活鉀通道（large-conductance Calcium-activated potassium channels，BKCa）的通道開放劑如NS1619[16]，適度的酒精[17]，紅葡萄酒中的葡萄多酚類化合物白藜蘆醇[18-21]以及某些揮發(fā)性麻醉藥如異氟醚[22-23]等都可以減少梗死面積，且達(dá)到類似于IPC后的程度。相對(duì)于那些更有危害性并且更加復(fù)雜的預(yù)處理方式，藥物預(yù)處理更加容易建立，因此在臨床上將其應(yīng)用于對(duì)抗大腦缺血損傷將很有前景。

3 缺血后處理

缺血后處理被定義為在缺血后建立回流時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)單重復(fù)的再灌注，從而可顯著改善缺血發(fā)作的預(yù)后[24]。閉塞血管的再血管化并及時(shí)再灌注是目前用于治療急性缺血性卒中最有效的方法。然而，在再灌注早期階段會(huì)產(chǎn)生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）及細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+超載，從而導(dǎo)致額外的損傷。為了減輕再灌注后的早期充血反應(yīng)損傷，研究人員提出在缺血后立即進(jìn)行一系列重復(fù)性的短暫中斷再灌注的缺血后處理的保護(hù)方式[25]。

對(duì)損傷性缺血大腦進(jìn)行不同周期的短暫非損傷性缺血，可實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用，并建立了兩種研究模型：首先永久性的遠(yuǎn)端閉塞大腦中動(dòng)脈，然后再閉塞雙側(cè)頸總動(dòng)脈（common carotid artery，CCA）[26]；先進(jìn)行短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞，然后進(jìn)行短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞和再灌注[27]。

這種保護(hù)機(jī)制也在體外（即在海馬器官型切片培養(yǎng)和原代神經(jīng)元的有害的氧糖剝奪模型中）以及非損傷的周期性氧糖剝奪和復(fù)氧模型中得到證實(shí)[28]。因此，一些治療方法（即短期缺血，缺氧，異氟醚，去甲腎上腺素和3-硝基丙酸）可以作為后處理的刺激，有效誘導(dǎo)缺血耐受。

4 藥物后處理

隨著缺血后處理的機(jī)制已被闡明，以及藥理性缺血后處理的潛在優(yōu)勢(shì)，它們中的如腺苷和揮發(fā)性麻醉藥（如異氟烷），經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于改善動(dòng)物預(yù)后方面的研究。這些藥理性缺血后處理可能會(huì)更適合那些身體太虛弱不能承受微創(chuàng)治療的患者，或遠(yuǎn)離專業(yè)治療中心不能得到及時(shí)救治的患者。

在兔心肌中應(yīng)用異氟烷進(jìn)行缺血后處理或機(jī)械性缺血后處理可產(chǎn)生相似的心肌梗死面積的減少[29]。當(dāng)與機(jī)械缺血后處理聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可產(chǎn)生累積的效果[30]。麻醉藥誘導(dǎo)的缺血后處理似乎與機(jī)械性缺血后處理存在類似的機(jī)制，并且通過抑制再灌注損傷補(bǔ)救激酶途徑，可以抵消兩者的保護(hù)作用[31]。

5 其他預(yù)處理

除了上述幾種經(jīng)典的預(yù)適應(yīng)外，還有幾種預(yù)適應(yīng)保護(hù)類型：低壓氧預(yù)處理、高壓氧預(yù)處理、低溫預(yù)處理、高溫預(yù)處理、系統(tǒng)性應(yīng)激預(yù)處理。

低壓氧預(yù)處理是將細(xì)胞培養(yǎng)基或動(dòng)物放置在一個(gè)密閉缺氧室中，而密閉缺氧室中為常壓缺氧條件（8%的氧氣），其余氧氣用氮?dú)馓鎿Q[32]。低壓氧預(yù)處理模型在體內(nèi)和體外都能建立，并能有效抑制成人的腦缺血損傷[32]。

高壓氧預(yù)處理是通過將100%的氧氣注入加壓艙中實(shí)現(xiàn)，可以防止后續(xù)的短暫腦缺血損傷。有動(dòng)物研究表明，相對(duì)于短暫快速的高壓氧預(yù)處理，長(zhǎng)期的高壓氧預(yù)處理更能有效地建立耐受狀態(tài)[33]。

低溫已被建議應(yīng)用于急診醫(yī)學(xué)。一次短暫的低溫預(yù)處理也能產(chǎn)生類似預(yù)保護(hù)的作用。在大鼠腦切片中，在氧糖剝奪前0～3 h進(jìn)行低溫預(yù)處理（33℃，20 min）能有效防止氧糖剝奪導(dǎo)致的浦肯野細(xì)胞的死亡[34]。

短暫地暴露于高溫中能誘導(dǎo)大腦耐受，減輕缺血性損傷。成年大鼠被放在42℃的水浴裝置中15 min，在18 h或24 h后，對(duì)其進(jìn)行大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于那些沒經(jīng)過高溫預(yù)處理的大鼠，經(jīng)過高溫預(yù)處理的大鼠的腦梗死面積明顯減少，并且學(xué)習(xí)和記憶能力明顯提高[35]。

許多預(yù)處理研究是通過急性應(yīng)激來誘導(dǎo)出神經(jīng)保護(hù)作用。除此之外給予亞致死量的慢性持續(xù)性應(yīng)激如身體鍛煉[36]以及節(jié)食[37-38]等，也能提供預(yù)保護(hù)作用。

對(duì)腦預(yù)適應(yīng)保護(hù)激活的內(nèi)源性生存機(jī)制并不依賴于藥代動(dòng)力學(xué)或應(yīng)用方式的不同，而后兩者會(huì)阻礙嚙齒類動(dòng)物的神經(jīng)保護(hù)方法轉(zhuǎn)用到人類中。因此，內(nèi)在的細(xì)胞生存通路的識(shí)別將提供更直接的機(jī)會(huì)來轉(zhuǎn)化神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)。雖然目前的研究主要集中在卒中，但是研究者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成腦預(yù)適應(yīng)保護(hù)的與生俱來的調(diào)節(jié)體系同樣也適用于保護(hù)大腦免受其他急性和慢性神經(jīng)退行性疾病的影響。

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【點(diǎn)睛】

大腦預(yù)適應(yīng)保護(hù)是一種新興的腦保護(hù)策略，本文對(duì)幾種常見的大腦預(yù)適應(yīng)保護(hù)現(xiàn)象展開詳細(xì)介紹。