史瀅深， 汪 匯， 江 華

瞼黃瘤治療的研究進(jìn)展

史瀅深， 汪 匯， 江 華

眼瞼； 瞼黃瘤； 激光

瞼黃瘤屬于皮膚黃色瘤中最為常見的一種，是發(fā)生于眼瞼皮膚的淡黃色柔軟扁平疣狀皮膚腫塊，一般女性發(fā)病高于男性，且隨年齡增長，發(fā)病率逐漸增高。1994年，R Bergman等在早期的流行病學(xué)調(diào)查中指出，瞼黃瘤發(fā)病率在男性及女性中分別達(dá)0.30%～1.54%及0.82%～3.40%。此外，約有50%的瞼黃瘤患者伴有血脂異常。目前有學(xué)者認(rèn)為，瞼黃瘤是體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂的外在表現(xiàn)，并提出該病是獨(dú)立于血脂因素之外的心血管疾病危險(xiǎn)因素[1-2]。盡管該病在臨床表現(xiàn)上通常不伴有疼痛、瘙癢等不適癥狀，以及嚴(yán)重的功能障礙等，但由于其位置特殊，常好發(fā)于雙側(cè)眼瞼周圍，且不能自行消退，故對外觀影響較大。隨著人們生活水平的提高及對外貌重視程度的逐漸增加，患者對該病能夠得到較好治療的期望也愈加迫切，如何選擇理想的治療方法已越來越被人們所關(guān)注?，F(xiàn)筆者對目前瞼黃瘤的常用治療方法作一綜述。

1 冷凍治療

冷凍治療為一種操作方便的物理治療方法，其機(jī)制是利用低溫物質(zhì)接觸皮膚病損，導(dǎo)致機(jī)體組織血管收縮、蛋白變性以及細(xì)胞的壞死，從而達(dá)到治療效果。臨床治療前可進(jìn)行表面麻醉，治療時(shí)多采用液氮冷凍探頭直接接觸病損，單次凍融時(shí)間為2～10 s，每處病損為2、3次凍融周期，可分為多個(gè)療程治療。治療后，主要不良反應(yīng)為局部疼痛、水腫、水皰、血皰等，部分患者可出現(xiàn)瘢痕或色素沉著。

冷凍治療瞼黃瘤，具有成本低，操作簡單快捷，不良反應(yīng)輕微的優(yōu)點(diǎn)，但其主要缺點(diǎn)包括治療深度難以控制，一次治愈率及最終痊愈率相對較低，需要治療次數(shù)較多，隨訪復(fù)發(fā)率較高等[3-4]，并且出現(xiàn)色素沉著的比例相對較高[3]，故相比較其他治療方法，并不具有明顯優(yōu)勢。

2 電灼治療

電灼治療是采用電子治療儀產(chǎn)生高頻電流，利用其產(chǎn)生的高熱或電極與組織之間的電火花，使病損組織蛋白變性，細(xì)胞壞死，達(dá)到治療目的。治療前需行局部浸潤麻醉，之后由淺至深局部灼燒瘤體組織，直至可見瘤體下呈白色薄膜狀組織。臨床報(bào)道其1次治愈率及最終治愈率均可達(dá)到較為滿意的程度[4-5]。

電灼治療瞼黃瘤具有成本較低，操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，治療后除局部腫脹、瘀斑外，無明顯不良反應(yīng)。也有報(bào)道采用低電壓射頻進(jìn)行灼燒治療，認(rèn)為是一種相對安全的方法[6-7]。但治療中需仔細(xì)把握灼燒深度與范圍，若去除白膜上黃色瘤體組織不完全，則易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，而且對過大病損或灼燒深度過深時(shí)，易產(chǎn)生瘢痕，故對較大病損應(yīng)考慮分次治療，以避免瘢痕產(chǎn)生。

3 微波治療

微波治療是利用其對人體組織產(chǎn)生的熱效應(yīng)，在病變局部產(chǎn)生小范圍的高溫，繼而使病變組織凝固、變性及壞死脫落，達(dá)到治療目的。目前，臨床上一般采用微波治療儀結(jié)合針狀輻射器進(jìn)行治療。治療前行局部浸潤麻醉，治療時(shí)輸出功率在20～40 W，時(shí)間一般為1～3 s，可根據(jù)情況反復(fù)2、3次，直至瘤體表面發(fā)白。也有報(bào)道提出，由于瞼黃瘤病損中央較深、邊緣較淺，治療時(shí)宜先用小功率燒灼邊緣，再加大功率燒灼中央基底部[8]。

微波治療瞼黃瘤，成本相對較低，操作方便，易于掌握，效果也比較理想，有報(bào)道一次性治愈率達(dá)78.0%～93.3%[8-9]，且未見有明顯的不良反應(yīng)。但該法對面積較大、浸潤較深的病損，治療效果相對較差，常需要多次治療[8]；同時(shí)，治療中需仔細(xì)把握燒灼功率及深度，以免因組織產(chǎn)生炭化凝固，繼而遺留瘢痕。

4 化學(xué)剝脫治療

化學(xué)剝脫治療瞼黃瘤的方法是利用三氯乙酸(TCA)、二氯乙酸(BCA)或苯酚等，對組織的腐蝕作用進(jìn)行由淺至深的組織剝脫，從而去除瘤體。Nahas 等[10]應(yīng)用70%TCA治療了24例瞼黃瘤患者，治療時(shí)制作適當(dāng)大小的棉簽，蘸取70%TCA，并吸干多余藥物后，覆蓋病損表面90%的面積1 min；患者治療1～4次(平均1.5次)均可完全去除病灶，并發(fā)癥僅見色素減退(33.4%，有色人種居多)和色素沉著(16.6%，僅見于有色人種)；隨訪9～12個(gè)月，復(fù)發(fā)率為25.0%。Cannon等[11]采用類似的方法，應(yīng)用95% TCA進(jìn)行治療；報(bào)道了44例患者在平均隨訪14.3個(gè)月后，有70%患者完全治愈且無復(fù)發(fā)；而在51例平均31.8個(gè)月后的隨訪中，這一比例僅30%，而有43%的患者有局部復(fù)發(fā)。針對不同濃度的TCA，MU Haque 等曾在2006年進(jìn)行了對比研究，在按病灶大小程度分別進(jìn)行治療后，認(rèn)為對較大的病灶(丘疹-結(jié)節(jié)型)采用100% TCA治療，效果最佳；對中等大小病灶(扁平突起)，采用100%和70% TCA治療，療效無明顯區(qū)別；而對較小病灶(未突出皮膚表面)，采用50% TCA治療即可。但色素減退的發(fā)生與濃度無關(guān)，色素沉著和瘢痕更傾向發(fā)生于高濃度治療組。

化學(xué)剝脫治療瞼黃瘤，總體上具有操作簡單、成本低廉、易于反復(fù)治療的優(yōu)點(diǎn)，但最大的問題是復(fù)發(fā)率高，以及色素改變較為明顯，這與其從皮膚表面逐層剝脫的治療機(jī)制相關(guān)，即難以控制恰當(dāng)?shù)闹委熒疃群徒M織損傷。

5 激光治療

隨著激光技術(shù)的發(fā)展，激光治療已成為治療瞼黃瘤常用的方法之一。其利用激光的光子被組織中相應(yīng)色基分子特異性吸收后所產(chǎn)生的熱能，使相應(yīng)的組織凝固、變性、壞死，或者產(chǎn)生氣化，從而達(dá)到去除病損的目的。

5.1 CO2激光 CO2激光為波長10 600 nm的遠(yuǎn)紅外激光，其主要靶色基為水分子，并使之產(chǎn)生氣化，是較早應(yīng)用于治療瞼黃瘤且取得滿意療效的激光之一。目前，臨床上采用的超脈沖CO2激光是將連續(xù)的激光束分為短脈沖式發(fā)射，可減少氣化點(diǎn)周圍組織的熱損傷，以增加其可控性和安全性。目前報(bào)道中的超脈沖CO2激光功率、能量、頻率及光斑大小不盡相同，其一次性治愈率可達(dá)90%以上[12]。此外，最新的臨床隨機(jī)對照研究表明，單次的CO2激光治療效果優(yōu)于多次治療[13]。該法治療的優(yōu)點(diǎn)主要為方便快捷，出血及感染的概率較低，患者易接受。但在治療后出現(xiàn)色素減退的可能性較高，且可能更易發(fā)生于深膚色人種[14]；另有個(gè)別患者會出現(xiàn)色素沉著，可通過藥物治療改善或自行消退。國內(nèi)尚有應(yīng)用10 600 nm點(diǎn)陣激光治療瞼黃瘤的臨床報(bào)道，也取得了較理想的效果，且并發(fā)癥相對較輕[15]。

5.2 氬激光 氬激光為488 nm和514 nm波長的可見光范圍，主要靶色基為血紅蛋白和色素。M Landthaler等早在1984年的臨床報(bào)道中指出，其產(chǎn)生表淺的組織凝固作用，可能在瞼黃瘤的治療中發(fā)揮了效果。最近的報(bào)道中，有學(xué)者使用0.9 W能量、0.5 mm光斑、脈沖時(shí)間為0.1～0.2 s的氬激光治療了24例患者，共40處瞼黃瘤病灶；并根據(jù)病損大小，治療分為1～4個(gè)療程不等，最終均能完全去除瘤體，主要問題在于色素減退(2處病灶)和復(fù)發(fā)(6處病灶)。作者認(rèn)為，治療時(shí)尤應(yīng)注意病損邊界，若去除不完全，易從病灶邊界復(fù)發(fā)[16]。

5.3 YAG激光 YAG激光即yttrium aluminum garnet(釔鋁石榴石晶體)激光，根據(jù)激活離子的不同，又有Nd:YAG激光和Er:YAG激光等。T Fusade于2008年最早報(bào)道了應(yīng)用調(diào)Q開關(guān)1064 nm Nd:YAG激光(10 Hz，2 mm光斑，脈沖時(shí)間5～7 ns，能量密度4～8 J/cm2)治療了11例患者共38處瞼黃瘤病灶。單次治療后，20/38的病灶可以達(dá)到很好的療效(病灶75%以上被清除)，僅見2例患者出現(xiàn)治療部位色素減退。作者認(rèn)為，該方法是一種簡便有效，不良反應(yīng)小，恢復(fù)較快的治療方法。Karsai 等[17]在隨后的研究中則提出，532 nm的倍頻Nd:YAG激光相對于1064 nm Nd:YAG激光在治療瞼黃瘤上更具有優(yōu)勢?？傮w而言，Nd:YAG激光因治療效果欠理想，并不建議在臨床推廣應(yīng)用[18]。據(jù)國內(nèi)報(bào)道，應(yīng)用Nd:YAG激光治療瞼黃瘤，一次治愈率可達(dá)38.1%，最終痊愈率達(dá)88.0%以上[19]；不良反應(yīng)主要為局部色素沉著。

2001年，C Borelli等報(bào)道采用波長為2940 nm的Er:YAG激光治療了15例患者，共33個(gè)瞼黃瘤病灶。其治療時(shí)，選擇能量為300 mJ、2 Hz(2 mm光斑)至1200 mJ、6 Hz(10 mm光斑)不等，治療一次均能夠完全清除病灶且無嚴(yán)重并發(fā)癥；隨訪7～12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，波長為2940 nm的Er:YAG能夠更加針對性地被富含水分的組織吸收(水的最大吸收峰值為2940 nm)，治療深度及范圍更易控制，因此，治療效果比較理想，且復(fù)發(fā)率相對較低，色素沉著、瘢痕等不良反應(yīng)也較少見，而且相對其他激光更具優(yōu)勢。但最近也有研究對比了Er:YAG激光和前述的應(yīng)用三氯醋酸剝脫治療瞼黃瘤的臨床效果，結(jié)果認(rèn)為二者之間無顯著差異[20]。

5.4 脈沖染料激光 Karsai 等[21]進(jìn)行了585 nm 脈沖染料激光(pulsed dyeLaser, PDL),10 mm光斑，脈沖時(shí)間0.5 ms，能量密度7 J/cm2，治療20例患者共38處瞼黃瘤病灶的臨床研究；根據(jù)情況，治療次數(shù)最多至5次，最終的結(jié)果顯示有將近2/3的病灶達(dá)到了50%以上的清除率，但仍有3～6個(gè)病灶(根據(jù)不同評價(jià)人員)清除率在25%以下。其治療后的不良反應(yīng)為一過性的紫癜和腫脹，并有3處病灶發(fā)生色素沉著，未見有瘢痕形成等其他并發(fā)癥。作者認(rèn)為，應(yīng)用該法治療瞼黃瘤，操作簡便，無需局部麻醉，可對同一病灶反復(fù)治療，而且不良反應(yīng)較輕，故而推薦臨床使用。

5.5 其他 Park 等[22]應(yīng)用1450 nm雙極管激光(6 mm光斑，能量密度12 J/cm2)治療了16例瞼黃瘤患者，治療1～4次后，1/4患者達(dá)到60%～80%的病灶清除率，半數(shù)患者達(dá)到40%～60%清除率，另有2例患者效果較差(<20%清除率)。治療后，有5例患者(31%)出現(xiàn)了暫時(shí)性的輕度色素沉著，而未見其他不良反應(yīng)。作者認(rèn)為，該方法尚有進(jìn)一步在臨床研究應(yīng)用的前景。

總體而言，目前臨床上用于治療瞼黃瘤的激光種類較多，其相應(yīng)的結(jié)果也不一樣。其原因可能為：⑴實(shí)驗(yàn)者對患者療效的評價(jià)方法不盡相同，難以統(tǒng)一評價(jià)療效；⑵臨床上使用激光儀器的波長不同，相應(yīng)的靶色基和對組織的效應(yīng)、穿透力等均不同。目前所知，瞼黃瘤在組織學(xué)上主要是富含脂質(zhì)(膽固醇)的泡沫細(xì)胞聚集在真皮淺層血管和皮膚附屬器周圍形成，同時(shí)伴有纖維組織和炎癥細(xì)胞浸潤。有學(xué)者認(rèn)為，針對血管的短波長激光，可以使真皮淺層小血管凝固，從而破壞其周圍緊密黏附的富含脂質(zhì)的細(xì)胞；有學(xué)者則提出，靶色基為水的長波長激光，可以更深層且更精確地去除病變組織；另外，由于對應(yīng)脂肪組織吸收高峰波長的激光尚未被臨床廣泛應(yīng)用，因此，其效果也不確定。除了激光波長外，激光的能量密度、連續(xù)或脈沖模式、脈沖時(shí)間(短脈沖或長脈沖)、光斑大小等參數(shù)，以及是否使用表面冷卻系統(tǒng)，均會影響組織對激光的反應(yīng)，從而直接影響療效并導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，這可能也是目前激光治療瞼黃瘤中，缺乏較為統(tǒng)一結(jié)論的原因。Mittelviefhaus等[23]在對瞼黃瘤進(jìn)行組織學(xué)研究后認(rèn)為，不論瘤體在體表的大小，有近42%的瘤體侵犯超過真皮全層達(dá)到基層，這些病灶均不適合激光治療。

6 局部藥物注射治療

目前，局部藥物注射治療瞼黃瘤在國內(nèi)開展較多，主要使用的藥物包括肝素類藥物及部分抗腫瘤藥物等。

6.1 肝素類藥物 肝素類藥物具有抗凝、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)等作用，并可通過促進(jìn)脂蛋白酶釋放，降低血脂及促進(jìn)脂肪溶解。臨床報(bào)道中使用的藥物包括肝素鈉[24]、低分子肝素鈣[25]和藻酸雙脂鈉[26]，治療時(shí)可用2%利多卡因稀釋，需注意注射深度和劑量，以使病損輕度腫脹發(fā)白為宜，一般治療周期為1次/周；經(jīng)過多次治療均能達(dá)到較為滿意的效果，且除短期疼痛、一過性的瘀斑和色素改變外，未見其他不良反應(yīng)；隨訪復(fù)發(fā)率也較低，報(bào)道中僅有4.50%～6.25%[25-26]。該治療方法的缺點(diǎn)是需要注射的次數(shù)與個(gè)體差異較大，部分患者需要多次注射，且有個(gè)別患者多次注射治療后無明顯效果；同時(shí)，治療前應(yīng)排除凝血功能異常，并停用抗凝藥物。

6.2 抗腫瘤藥物 平陽霉素作為我國的一種廣譜抗癌藥物，目前已逐步應(yīng)用于瞼黃瘤的注射治療。其成分為博來霉素15種組分中的一種單一組分----A5，治療瞼黃瘤的作用機(jī)制尚不明確，可能包括：促進(jìn)Fe2+轉(zhuǎn)化為Fe3+，產(chǎn)生游離基移植DNA合成；減少泡沫細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)成分，或者誘導(dǎo)瘤體細(xì)胞凋亡等。治療時(shí)，一般將平陽霉素8 mg用生理鹽水或2%利多卡因2～6 ml稀釋后注射，方法與前述肝素類藥物相似，治療1～4次，一般均可達(dá)到痊愈或理想效果[27-28]。由于平陽霉素治療瞼黃瘤的劑量較低，臨床報(bào)道中除局部腫脹、疼痛外，未見明顯的不良反應(yīng)，且該方法所需治療次數(shù)，總體較肝素類藥物明顯減少。

7 手術(shù)切除治療

手術(shù)切除作為治療瞼黃瘤的傳統(tǒng)方法，能夠確切地去除病灶，無需多次反復(fù)治療，其治療方法多樣化，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)靈活操作。對較小病損，可直接或結(jié)合瞼成形術(shù)予以切除；對較大病損，則需要修復(fù)創(chuàng)面。對位于上瞼近內(nèi)眥處，體積較大并跨越重瞼線的瞼黃瘤，現(xiàn)在較多利用重瞼成形術(shù)切口獲得的多余皮膚(以及眼輪匝肌)，分別作為全厚皮片[29]、皮下蒂皮瓣[30]或肌皮瓣[31]修復(fù)皮膚缺損，均可獲得比較理想的效果。Lee 等[32]提出按瞼黃瘤病變范圍將其分為4級，并指出Ⅰ、Ⅱ級(僅上瞼-累及內(nèi)眥)可結(jié)合重瞼成形術(shù)或內(nèi)眥成形術(shù)進(jìn)行簡單切除，而Ⅲ、Ⅳ級(上下瞼中內(nèi)側(cè)-瞼周)則需進(jìn)行皮片移植或局部皮瓣、肌皮瓣修復(fù)，同時(shí)因Ⅲ、Ⅳ型病變常累及肌層，即Mittelviefhaus 等[23]提出的3度病變，故手術(shù)時(shí)需完整切除累及的肌肉組織，以減少復(fù)發(fā)。有學(xué)者進(jìn)一步指出，切除病損深部的眶隔內(nèi)脂肪可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[33]。

由上可見，手術(shù)治療瞼黃瘤的關(guān)鍵在于：⑴設(shè)計(jì)的切口及皮片、皮瓣，盡量減少術(shù)后瘢痕等并發(fā)癥；⑵完整地切除病變累及的組織，以減少復(fù)發(fā)。由此，對臨床醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)提出了比較高的要求，否則，治療效果可能會出現(xiàn)參差。

綜上所述，目前臨床上治療瞼黃瘤的方法繁多，但并沒有某種方法成為“金標(biāo)準(zhǔn)”，可見其各有利弊。故治療時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況和治療意愿以及自身的經(jīng)驗(yàn)，選擇恰當(dāng)?shù)闹委熓侄?。目前也有一些不同療法?lián)合使用的報(bào)道，如藥物注射結(jié)合激光治療[34]，其效果優(yōu)于單一的治療方法，這為瞼黃瘤的治療提供了新的思路。由此可見，深入對瞼黃瘤的病因、病理進(jìn)行研究，并對現(xiàn)有的療法進(jìn)行改進(jìn)或?qū)で蟾玫闹委煼椒?，是臨床中需要解決的問題。

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上海長征醫(yī)院青年啟動基金資助項(xiàng)目(2013CZQN03)

200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 整形外科

史瀅深(1989-)，男，北京人，醫(yī)師，博士研究生.

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.05.020

2015-01-15)