繆中榮

1 急性期血管內(nèi)治療的重大突破

缺血性卒中是目前危害人類健康的重大疾病之一，一直以來全球?qū)τ谄浞揽匮芯客度肓舜罅拷?jīng)費，每年新臨床研究的發(fā)布，又促進了指南的更新，每一次指南的更新都是人類與卒中斗爭邁進的一小步。然而2014年底到2015年初短短半年時間，對卒中的治療似乎邁進了一大步。在2014年9月世界卒中大會上荷蘭學(xué)者公布了荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機對照臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trials of Endovascular treatment of Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[1]的結(jié)果，試驗首次表明血管內(nèi)治療技術(shù)治療急性缺血性卒中可獲得明顯獲益而提前終止了試驗，而且其他研究也無一例外宣布血管內(nèi)治療急性缺血性卒中明顯優(yōu)于內(nèi)科治療。這些研究包括加拿大的前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強調(diào)最短化CT至再通時間臨床試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[2]、澳大利亞的延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[3]以及北美組SolitaireTM血管內(nèi)機械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療試驗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke trial，SWIFT PRIME）[4]。西班牙8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機對照研究（Revascularization with Solitaire FR Device vs. Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eighthours of Symptom Onset，REVASCAT）[5]相繼發(fā)布結(jié)果并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，而歐洲卒中協(xié)會和美國神經(jīng)外科介入?yún)f(xié)會也相繼發(fā)布專家共識將急性期血管內(nèi)取栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提高到Ⅰ級推薦，A級證據(jù)[6-7]。

2013年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了3項有關(guān)急性期血管內(nèi)治療與內(nèi)科治療的隨機對照研究：美國急性卒中血管內(nèi)治療研究-Ⅲ（The Interventional Management of Stroke，IMS-Ⅲ）[8]，急性缺血性卒中局部相比較全身溶栓治療（Best Fast-track Endovascular Treatment vs Standard Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS EXAPANSION）[9]，血栓切除術(shù)治療卒中的機械取栓和再通研究（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy Trial，MR RESCUE）[10]，研究全部是陰性結(jié)果，沒有證實血管內(nèi)治療優(yōu)于內(nèi)科治療。短短一年時間，該領(lǐng)域的研究結(jié)論為什么發(fā)生了翻天覆地的變化？臨床研究者認為主要是介入材料的進步、合理的流程及準確的病例選擇成就了這些陽性結(jié)果的臨床研究，或許還有更多即將出現(xiàn)的試驗，都代表了急性缺血性卒中治療的巨大轉(zhuǎn)變。但是臨床研究者也應(yīng)該在歡呼卒中領(lǐng)域重大突破的同時清醒地認識到血管內(nèi)治療只是適合于特定卒中人群，還需進行大量工作來更好地理解這些臨床試驗數(shù)據(jù)，設(shè)計與完成額外的臨床試驗以回答新的問題，完成急性卒中單元轉(zhuǎn)運的相關(guān)改變，完善患者從卒中發(fā)作地到接受治療的轉(zhuǎn)運流程。

缺血性卒中急性期血管內(nèi)治療取得重大進展的同時，讓臨床研究者又想到另外兩種缺血性卒中介入治療的臨床循證之路，一個是頸動脈狹窄支架術(shù)，一個是顱內(nèi)動脈狹窄支架術(shù)。

2 頸動脈狹窄支架術(shù)研究的啟示

對于頸動脈狹窄的治療，目前的治療方法有內(nèi)科治療、頸動脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）和頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA），CEA被認為是優(yōu)于內(nèi)科治療的經(jīng)典的治療方法，但是隨著CAS技術(shù)的出現(xiàn)，人們將目光聚焦在支架治療的安全性和有效性上，大量的臨床研究發(fā)表了各自的研究結(jié)果，其中最受爭議的是有癥狀重度頸動脈狹窄患者動脈內(nèi)膜切除術(shù)與血管成形術(shù)比較試驗（Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis，EVA-3S）研究[11]，在2013年歐洲卒中會上，研究組公布了EVA-3S的長期隨訪結(jié)果，讓人深思。這個研究當初的設(shè)計目的是比較CAS與CEA在治療癥狀性頸動脈狹窄中的安全性，但研究被安全委員會提前叫停，原因是圍術(shù)期CAS組的并發(fā)癥明顯高于CEA組。該研究原計劃入組872例患者，而實際入組527例，30 d內(nèi)任何卒中和死亡率在CAS組和CEA組分別是9.6%和3.9%，6個月隨訪任何卒中和死亡發(fā)生率在CAS組和CEA組分別是11.7%和6.1%。結(jié)論是大于60%狹窄的癥狀性頸動脈狹窄患者CEA在1個月和6個月比CAS更加安全。EVA-3S結(jié)果在2006年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表后引起行業(yè)關(guān)注，支架術(shù)是不是還要繼續(xù)下去成為當時探討的熱點，但是仔細分析這一研究的整個過程發(fā)現(xiàn)有很多問題值得探討，其中之一是該研究對研究醫(yī)生資質(zhì)的要求不一樣，對于做CEA的醫(yī)生，在之前必須要完成25例CEA手術(shù)，而做CAS的醫(yī)生經(jīng)驗很少或者沒有經(jīng)驗。參加研究的中心共有30個，但是主要工作是在5個中心完成的，其他的中心平均每年不到1.7個患者，這就可以解釋CEA組并發(fā)癥高的原因。

2008年研究組在Lancet Neurology上發(fā)表了EVA-3S 4年中期隨訪研究結(jié)果[12]，術(shù)后隨訪4年CEA組不良事件為6.2%，CAS組為11.1%，在圍術(shù)期之后，兩組同側(cè)卒中的發(fā)病風險均降低，兩組間卒中發(fā)生風險相似。其結(jié)論是CAS和CEA對于預(yù)防中期同側(cè)卒中具有相同的效果，但是CAS列入治療癥狀性頸動脈狹窄患者CEA的可替代術(shù)式之前，其安全性需要得到提高。

在2013年第22屆歐洲卒中會上，EVA-3S研究組公布了平均7.1年的長期的隨訪結(jié)果：CAS組和CEA組平均7.1年的隨訪期同側(cè)卒中和與手術(shù)相關(guān)的卒中和死亡率分別是11.5%和7.6%，而再狹窄率分別是5.2%和8.7%。所有非手術(shù)相關(guān)的卒中發(fā)作CEA組和CAS組分別是10.8%和8.8%。結(jié)論：①EVA-3S研究強烈提示在長期預(yù)防同側(cè)癥狀性頸動脈狹窄卒中復(fù)發(fā)方面，CAS和CEA具有相同的作用；②長期隨訪CAS和CEA頸動脈再狹窄率一樣；③CAS組和CEA組圍術(shù)期心肌梗死風險一樣。該結(jié)果于2014年在Stroke上發(fā)表[13]。

從最初的否定支架技術(shù)的結(jié)論到最后支架技術(shù)，EVA-3S研究給臨床研究者帶來很多思考，在設(shè)計一項研究的時候是否應(yīng)該考慮各方面的因素，在長期隨訪結(jié)果沒有的時候是否可以過早評價或否定一項新的技術(shù)？

3 顱內(nèi)支架置入術(shù)與積極藥物干預(yù)治療顱內(nèi)動脈狹窄試驗后的顱內(nèi)動脈狹窄支架治療思考

顱內(nèi)動脈粥樣硬化（intracranial atherosclerosis，ICAS）占亞洲人群缺血性卒中病因的33%～50%。從2001年第一例顱內(nèi)動脈支架報道以來，國內(nèi)已有超過50家卒中中心能夠開展顱內(nèi)動脈血管成形術(shù)，每年約有8000例ICAS患者接受血管內(nèi)治療。

2011年，首個研究癥狀性ICAS治療的多中心、隨機、對照臨床試驗——顱內(nèi)支架置入術(shù)與積極藥物干預(yù)治療顱內(nèi)動脈狹窄試驗（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）[14]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，該試驗旨在探討采用Wingspan系統(tǒng)的經(jīng)皮血管成形和支架置入術(shù)（percutaneous angioplasty and stenting，PTAS）積極藥物治療在預(yù)防缺血性卒中方面是否優(yōu)于單獨的積極藥物治療。由于PTAS組圍術(shù)期卒中和死亡風險高，試驗被提前中止，得出了積極藥物治療在高危的癥狀性ICAS患者的治療中優(yōu)于PTAS的結(jié)論。研究結(jié)果發(fā)表后，美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）將Wingspan支架限制用于年齡22～80歲，在藥物治療過程中仍出現(xiàn)2次以上缺血事件，顱內(nèi)動脈狹窄程度70%～99%及最近的卒中事件距離手術(shù)7 d以上的患者。2015年初，JAMA上發(fā)表了一項顱內(nèi)動脈球囊擴張支架與藥物治療的隨機對照研究[15]，其結(jié)果與SAMMPRIS研究類似，并得出了不支持ICAS患者應(yīng)用顱內(nèi)球囊擴張支架的結(jié)論。

然而，上述2個研究在試驗設(shè)計、手術(shù)操作或結(jié)果解析方面存在一些不足，人們?nèi)匀徽J為顱內(nèi)動脈支架治療能夠使一些亞組的患者獲益。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院一項ICAS支架登記臨床研究顯示支架術(shù)后患者30 d卒中、心肌梗死及死亡的復(fù)合發(fā)生率為4.4%，遠遠低于上述2項研究[16]。當前最重要的目標就是如何識別可能從血管內(nèi)治療獲益的高?；颊摺Ｐ碌挠^點認為，高危患者的識別應(yīng)更多地關(guān)注斑塊性質(zhì)、血流動力學(xué)及側(cè)支循環(huán)情況，而不應(yīng)僅僅局限于傳統(tǒng)的狹窄程度或狹窄率。

對血流動力學(xué)的關(guān)注和檢測方法來源于冠狀動脈。腦和心臟都是灌注敏感器官，血流動力學(xué)變化可直接影響灌注，也是導(dǎo)致血管病變的主要原因。對于冠狀動脈，從人們意識到冠狀動脈造影僅能顯示管腔的狹窄程度而不能很好地反映血流受阻的情況，到嘗試直接測量血流、血流儲備或其他血流指標，再到提出血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）的理論模型，經(jīng)過了多項臨床研究的驗證，而現(xiàn)在，F(xiàn)FR已經(jīng)被作為冠狀動脈狹窄介入評估缺血的金標準。他山之石，可以攻玉，臨床研究者相信借鑒冠狀動脈支架術(shù)走過的道路，未來ICAS的血管內(nèi)治療的春天也不會很遙遠。

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5 Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. REVASCAT Trial Investigators. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015-04-17, [Epub ahead of print].

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