張 雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

六神丸致不良反應(yīng)44例分析

張 雷

（昆山市中醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

目的分析六神丸引起不良反應(yīng) （ADR）的特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制，以及與用藥方案的關(guān)系。方法對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥期刊在1994—2013年報(bào)告的44例六神丸引起的ADR進(jìn)行收集、分析。結(jié)果六神丸所致ADR主要是過敏反應(yīng)，包括過敏性休克在內(nèi)共16例，占36.36%，臨床表現(xiàn)為喉頭水腫等嚴(yán)重反應(yīng)，甚至有死亡病例。結(jié)論應(yīng)提高六神丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制用法用量及配伍用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

六神丸；不良反應(yīng)；防范措施

六神丸具有清涼解毒，消炎止痛，退腫散結(jié)之功，常用于爛喉丹痧，咽喉腫痛，喉風(fēng)喉癰，單雙乳蛾，小兒熱癤，癰瘍疔瘡，乳癰發(fā)背，無名腫毒等［1］。由于療效顯著，深受患者青睞，但使用失當(dāng)導(dǎo)致的不良反應(yīng) （ADR）也時(shí)有報(bào)道，本研究對(duì)該藥ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以 “六神丸”、“不良反應(yīng)”、“致”、“引起”為關(guān)鍵詞，檢索 《中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫》和 《萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》，收集1994—2013年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)藥期刊上關(guān)于六神丸致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，剔除綜述性、資料不全文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告，得到該藥引起ADR個(gè)案報(bào)道37篇，共44例。

1.2 方法 對(duì)44例不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)表中患者性別和年齡、用藥情況、原患疾病、過敏史、ADR發(fā)生時(shí)間、癥狀表現(xiàn)轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡 44例不良反應(yīng)中，除1位不祥外，男性20例，女23例，年齡最小者1個(gè)月，最大者70歲，具體見表1。

2.2 原患疾病與過敏史 44例患者中，原患疾病除2例不祥外，主要為感冒、咽喉腫痛、扁桃體炎、咽炎，共34例；其余分別為疔腫和生痱子各2例、口腔潰瘍、臀部皮膚糜爛、面部浮腫和眼臉紅腫各1例。44例報(bào)告中，33例既往藥物過敏史不詳，5例無既往藥物過敏史，6例有既往ADR史，其中2例氨芐青霉素過敏，2例青霉素過敏 （1例只對(duì)苯甲醇稀釋的溶液過敏），另外1例對(duì)阿司匹林過敏，1例有家族過敏史。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生的性別與年齡分布

2.3 用法用量 除外用和含化各2例外，其余病例均口服用藥。用藥劑量：15粒 （3例）、10粒 （12例）、20粒 （2例）、60粒 （1例）、30粒 （3例）、8粒 （1例），qd；15粒 （1例）、10粒 （5例）、8粒 （2例），bid；10粒 （3例）、8粒 （1例）、20粒 （1例）、7粒 （1例）、30粒 （1例），tid；3粒 （1例），qid；劑量不明4例。

2.4 合并使用藥品情況 37例 （84.09%）單獨(dú)使用六神丸，合并用藥7例 （15.91%）。其中，合并使用青霉素2例，合并使用感冒通、VC銀翹片、四季潤(rùn)喉片、乙酰螺旋霉素、穿心蓮片各1例。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 不良反應(yīng)多于1周內(nèi)出現(xiàn)，其中≤10 min 8例，11～30 m in 11例，40～60 min 4例，2 h～1 d 13例，2～4 d 5例，時(shí)間不明3例。41例是首次用藥而導(dǎo)致ADR發(fā)生，僅3例是口服給藥第4天出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.6 ADR累及器官和臨床表現(xiàn) ADR以全身性損害、呼吸系統(tǒng)和皮膚及其附件損害為主，見表2。涉及過敏性休克、喉頭水腫和過敏性紫癜等［2-4］。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.7 對(duì)癥治療、轉(zhuǎn)歸及對(duì)原患疾病的影響 44例ADR中，40例患者接受了吸氧、口服或肌肉注射的抗過敏治療 （口服潑尼松、息斯敏、賽庚啶片，肌內(nèi)注射腎上腺素、地塞米松注、非那根、葡萄糖酸鈣），但仍有2例死亡［5-6］，其余1例治療不祥，3例僅采取停藥措施，結(jié)果均為好轉(zhuǎn)或治愈，對(duì)原患疾病均無明顯影響。

3 討論

3.1 六神丸致不良反應(yīng)的特點(diǎn) 從年齡分布來看，30歲及以下的患者占多數(shù) （52.27%），有4例小于1周歲，最小為1個(gè)月，說明嬰幼兒臟器功能發(fā)育不完善，功能性代謝酶缺失，可能影響有毒藥物的降解，降低患者對(duì)藥物的耐受力，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

從基礎(chǔ)疾病來看，患者所處狀態(tài)不同，對(duì)藥物致不良反應(yīng)的敏感性也有所差異［7］。文獻(xiàn)報(bào)道［8］，1例6個(gè)月幼兒因尿布疹外用六神丸引起中毒，很可能是小兒皮膚角化層薄，因糜爛破壞了屏障作用，產(chǎn)生的炎癥使血流加快，致使蟾毒素等毒性成分經(jīng)皮吸收能力大大提高，經(jīng)血管進(jìn)入體循環(huán)的劑量明顯增加，造成蓄積中毒。

就個(gè)人體質(zhì)而言，2例有家族史的患者，用藥后引起了過敏性紫癜，可能是六神丸中的蟾酥、麝香等動(dòng)物蛋白，在人體內(nèi)具有較強(qiáng)的抗原性，少數(shù)過敏體質(zhì)或特異性遺傳特性患者更易導(dǎo)致免疫反應(yīng)，其ADR發(fā)生率較正常人群為高［9］。33例報(bào)告過敏史不祥，說明要加大用藥宣傳，尤其是醫(yī)務(wù)人員，用藥前要詳細(xì)詢問過敏史。

從不良反應(yīng)表現(xiàn)來看，44例不良反應(yīng)報(bào)告涉及廣泛，主要是變態(tài)反應(yīng)，以全身性損害為主，且出現(xiàn)了死亡病例，值得臨床警惕。

從發(fā)生時(shí)間來看，絕大多數(shù)患者在服藥后1 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)，30 min內(nèi)占近半數(shù)，出現(xiàn)了過敏性紫癜、喉頭水腫等，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)過敏性休克，需立即搶救。六神丸用藥后的1 d內(nèi)是不良反應(yīng)的高發(fā)期，應(yīng)密切觀察，尤其是前30 min的體征變化。一旦出現(xiàn)不良癥狀，應(yīng)停藥觀察，危重者要及時(shí)進(jìn)行抗過敏等治療，防止嚴(yán)重事件的發(fā)生。

3.2 不良反應(yīng)與用藥方案的關(guān)系 用法不當(dāng)是一大誘因，有7例采取了合并用藥，增加了引起ADR的風(fēng)險(xiǎn)。1例患者同時(shí)服用了四季潤(rùn)喉片造成腎功能損害，可能認(rèn)為［10］，此類含碘潤(rùn)喉片與含有朱砂的中成藥如六神丸等同時(shí)服用時(shí)，朱砂中的二價(jià)汞能與碘結(jié)合，形成碘化汞類有毒汞鹽沉淀有關(guān)。六神丸通常應(yīng)口服，3次/日，溫開水吞服；40例病例遵法服用，另有2例含化，2例外用，但有文獻(xiàn)認(rèn)為［11］，宜用溫開水吞服，禁口含服用，特別是口腔有潰瘍患者。

用藥劑量上，六神丸說明書明示：一歲每服1粒，二歲每服2粒，三歲每服3～4粒，四歲至八歲每服5～6粒，九歲至十歲每服8～9粒，成年每服10粒。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，1例含服六神丸10粒，出現(xiàn)舌根發(fā)硬，有腫脹感，且逐漸加重；1例患者單次服用60粒引起中毒，說明即使成年人也不宜超量使用。1例3個(gè)月患兒一次服用8粒，出現(xiàn)全身肌肉陣攣性抽動(dòng)，口吐白沫，這主要是新生兒腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完全，對(duì)藥物極為敏感［12］，經(jīng)腎清除是延遲的，需要減量，尤其不應(yīng)過量。另外，1例男性患者自服六神丸30粒出現(xiàn)陽強(qiáng)不衰，實(shí)屬特殊，考慮是否與麝香酮的雄性激素樣作用有關(guān)。

給藥時(shí)間上，2例患者均晨起時(shí)空腹口服六神丸15粒，10min即出現(xiàn)過敏性休克，因?yàn)榱裢韬械挠卸境煞謱?duì)胃腸刺激性大，空腹時(shí)人體抵抗力下降，對(duì)藥物的耐受性下降，容易發(fā)生不良反應(yīng)。

3.3 引起不良反應(yīng)的機(jī)制 六神丸所含成分復(fù)雜，牛黃中含有的動(dòng)物蛋白和多肽等大分子物質(zhì)也具有致敏作用；麝香有腎毒性，妊娠子宮對(duì)所含的麝香酮敏感，容易導(dǎo)致流產(chǎn)，故孕婦禁用；此外，雄黃、冰片等安全劑量范圍窄，尤其雄黃成分為硫化砷，有較大毒性，在胃酸作用下生成砷離子，長(zhǎng)期或過量使用易引起精神萎靡，神志不清等蓄積中毒性神經(jīng)衰弱癥狀，甚至可能發(fā)生慢性砷中毒及肝、腎損害等不良反應(yīng)。2例患者含化10 m in后出現(xiàn)支氣管哮喘，可能是由蟾酥引起的，因其主要為強(qiáng)心配糖體、蟾酥毒素、兒茶酚胺類化合物等動(dòng)物蛋白成分，有局麻作用，若口中含化過久，有致軟腭局部神經(jīng)損害的可能［14］。

18例患者用藥劑量不當(dāng)，多是單次超量使用，為15～30粒，最大達(dá)60粒，相當(dāng)于188.1 mg（按每1 000粒重3.135 g計(jì)）。藥物成分中基本結(jié)構(gòu)與強(qiáng)心苷原相似的蟾毒配基類和蟾毒素類化合物，均有強(qiáng)心作用，通過迷走神經(jīng)中樞或末梢直接作用于心肌，1例1個(gè)月患兒心臟尚屬稚嫩，一次過量服用10粒，致使心肌損害、心動(dòng)過緩，繼而心律失常死亡。雖然有研究證實(shí)［15］，六神丸及其組分雄黃、蟾酥毒性遠(yuǎn)小于無機(jī)砷化物As5+，但為安全起見，服用六神丸時(shí)仍應(yīng)嚴(yán)格控制劑量與年齡，應(yīng)以說明書劑量為限，尤應(yīng)謹(jǐn)記 “若欲內(nèi)服，勿過三厘” （150mg），對(duì)l周歲以內(nèi)小兒慎用，新生兒禁用［16］。

3.4 合理用藥建議 首先，應(yīng)仔細(xì)詢問患者用藥史及過敏史，有藥物、食物過敏史及過敏體質(zhì)的患者慎用本品；其次，正確指導(dǎo)患者及其家屬用藥，不宜空腹服用；避免不當(dāng)聯(lián)合用藥，保持用藥在限量之內(nèi)；外用時(shí)，如紅腫已出膿或穿爛，切勿再敷，更不可大面積或長(zhǎng)期涂擦。六神丸的不良反應(yīng)，尤其是過敏性休克發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，皮疹大多數(shù)發(fā)生在用藥數(shù)小時(shí)或數(shù)日，故建議首次用藥應(yīng)在醫(yī)院使用，用藥后觀察30 min，無不良癥狀后方可離院。同時(shí)，可開展多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究，積累科學(xué)用藥依據(jù)；充分結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究手段，從現(xiàn)代病理生理學(xué)角度，深入探究該復(fù)方的作用機(jī)制［17］。

4 結(jié)語

本品的不良反應(yīng)以過敏性休克和中毒反應(yīng)比較多見，是值得重點(diǎn)關(guān)注的。正確選擇用藥人群，用藥前仔細(xì)詢問患者用藥史及過敏史，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)和監(jiān)測(cè)，發(fā)生不良反應(yīng)后積極、準(zhǔn)確救治等是預(yù)防或減少危害的有用措施。

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1001-1528（2015）04-0921-03

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2014-04-04

張 雷，男 （1981—），學(xué)士，主管中藥師，執(zhí)業(yè)藥師，從事醫(yī)院藥學(xué)工作。Tel：13912658972，E-mail：zhl0320@163.com