張福先

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血管外科，北京 100038）

?專家論壇?

靜脈血栓栓塞診治過程中的困惑與思考

張福先*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血管外科，北京 100038）

多年來，臨床雖然已在靜脈血栓栓塞（VTE）的診治方面積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，但仍然存在許多困惑。如：①急性深靜脈血栓（deep vein thrombosis， DVT）形成后，有些患者通過正規(guī)的抗凝、溶栓治療后效果良好，而有些患者則治療效果不理想；②急性DVT形成后，患者是臥床休息？還是離床活動(dòng)? 如果離床活動(dòng)，何時(shí)為好？③在出現(xiàn)同種類型的急性DVT患者中，為何有些會(huì)發(fā)生肺動(dòng)脈栓塞（PE），而有些卻不會(huì)發(fā)生? ④為何有些急性DVT形成患者在積極治療后獲得良好的臨床效果，但渡過急性期后，短期內(nèi)又出現(xiàn)復(fù)發(fā)？此外，還有一些其他難以解釋的問題等，值得深入探討。

1.穩(wěn)定VTE與不穩(wěn)定VTE

德國著名病理學(xué)家Virchow在很早就提出了關(guān)于DVT形成的3個(gè)基本因素，即血液成分的改變（高凝狀態(tài)）、血管壁的損傷（內(nèi)皮細(xì)胞的破壞）以及血流的緩慢。其實(shí)，VTE是一種較為特殊的疾病，因?yàn)檠ㄐ纬膳c血栓消除是一對矛盾，而任何矛盾的出現(xiàn)都有正反兩個(gè)方面。首先，血栓形成可以被認(rèn)為是人體面對各種原因造成損傷后的一個(gè)反應(yīng)，這種反應(yīng)對機(jī)體有防御作用，也有修復(fù)作用，這是有利的一面。但血栓形成后發(fā)生的一系列血液動(dòng)力學(xué)改變及炎性過程，對人體也可以產(chǎn)生負(fù)面反應(yīng)。這種負(fù)面反應(yīng)最初可以在不影響人體的正常生理過程中默默地進(jìn)行自我調(diào)整，最終達(dá)到新的平衡。當(dāng)新的血栓形成小于自身的抗凝與溶栓能力時(shí)，疾病則向好的方面發(fā)展，甚至可以在無需就診的情況下自愈，這種平衡被稱為正面平衡。當(dāng)新的血栓形成與自身的抗凝與溶栓能力相等時(shí)，這種平衡被稱為穩(wěn)定平衡，疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。而只有當(dāng)新的血栓形成大于自身的抗凝與溶栓能力時(shí)，這種平衡被稱為不穩(wěn)定平衡或負(fù)平衡，此時(shí)疾病向不良方向發(fā)展。而在臨床上需要干預(yù)的，正是那些產(chǎn)生負(fù)平衡的人群。臨床干預(yù)的目的，就是要使負(fù)平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)向正平衡或穩(wěn)定平衡狀態(tài)。然而，在臨床上如何掌握好干預(yù)的方法和力度，并非是一個(gè)簡單的問題。因?yàn)樵谂R床干預(yù)之前，機(jī)體的自身調(diào)整已經(jīng)開始。只有正確地把握好干預(yù)的方法和力度，疾病才能向好的方向發(fā)展，治療才有良效；反之，治療就無效或不理想。

近日注意到，在國際上關(guān)于VTE的相關(guān)文獻(xiàn)中，出現(xiàn)“穩(wěn)定（stable）和不穩(wěn)定（unstable）”的報(bào)道。Stein and Matta 報(bào)告[1]，21 390 例不穩(wěn)定VTE患者，抗凝+溶栓與單純抗凝相比，死亡率為14.5% vs 47.0% ,危險(xiǎn)因素減少了69.0%。另一組6 630例不穩(wěn)定VTE患者植入濾器（unstable） +溶栓，致死性PE發(fā)生率為 7.6%；而沒有接受植入濾器 （unstable） +溶栓的38 000例患者中，致死性PE發(fā)生率為52.0%。表明對不穩(wěn)定VTE患者，

有效的防治措施可以減少了85%的危險(xiǎn)因素，而植入濾器可以明顯減少患者的住院死亡率。對穩(wěn)定VTE患者，在接受溶栓治療的同時(shí)，濾器植入可以明顯減少患者的住院死亡率；而對于沒有同時(shí)接受溶栓治療的患者，濾器植入并沒有明顯減少患者的住院死亡率[2]。（圖1）。因此在VTE治療中，判斷VTE的穩(wěn)定與不穩(wěn)定非常重要。但如何界定VTE的穩(wěn)定與不穩(wěn)定，目前在國際上還沒有明確的規(guī)范。有一點(diǎn)可以明確，即發(fā)病時(shí)間的長短不是判斷VTE穩(wěn)定與不穩(wěn)定的主要或唯一標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩呐R床癥狀、彩色多譜勒超聲檢查、D2-聚體檢查等，可能對VTE穩(wěn)定與不穩(wěn)定的判斷有一定的指導(dǎo)意義。對于不穩(wěn)定VTE，治療應(yīng)該是積極的；而對于穩(wěn)定VTE，過度的積極治療往往不但不能帶來益處，反而會(huì)引起不良反應(yīng)。因?yàn)樵谌梭w機(jī)體內(nèi)和周圍環(huán)境中，時(shí)刻存在著有害因素，治療的目的是要避免、降低、預(yù)防由這些有害因素帶來的不良反應(yīng)的出現(xiàn)，而不是刺激或者激惹其出現(xiàn)。

圖1 穩(wěn)定與不穩(wěn)定血栓與致死性PE發(fā)生的關(guān)系

2.急性DVT形成后，患者是臥床休息？還是離床活動(dòng)? 如果離床活動(dòng)，何時(shí)為好？

按照傳統(tǒng)的觀念，考慮早期活動(dòng)可能增加血栓脫落并增加PE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此對急性深靜脈血栓形成患者，多要求其嚴(yán)格臥床休息一段時(shí)間。這種理論缺少有力的事實(shí)依據(jù)，但是在過去的幾十年中，卻一直是臨床醫(yī)生所遵循的治療方式。雖然，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)是預(yù)防血栓形成的好方法，但對于急性DVT形成后的患者，早期離床活動(dòng)，是否會(huì)增加PE發(fā)生？目前誰也說不清楚。

1997年，Kiser和 Stefan[3]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者48～72 h臥床，48 h后下床活動(dòng)者比48 h前下床活動(dòng)者，PE發(fā)生率低（P=0.018）；72 h后下床活動(dòng)比72 h前下床活動(dòng)者，PE發(fā)生率低（P=0.059）。其他一些隨機(jī)對照試驗(yàn)及大病例的前瞻性研究均提示，在給予抗凝治療的情況下，早期活動(dòng)并不增加肺栓塞或致死性肺栓塞的發(fā)生率，這里不僅包括單純DVT患者，還有DVT合并PE患者。

早在1999年的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，Schellong等[4]入選了126例近端DVT患者，其66%核素掃描確診為無癥狀PE，對有癥狀PE不納入研究?；颊呔o予抗凝及彈性壓迫治療，一組患者下肢抬高2天后自由活動(dòng)6天，另一組患者嚴(yán)格臥床8天，之后行核素掃描顯示，兩組肺栓塞的發(fā)生率分別為14/63 （22%）和10/59（17%）（P= 0.25），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2001年，Aschwanden等[5]將129例患者隨機(jī)分為臥床組和活動(dòng)組，分別臥床和彈力繃帶壓迫活動(dòng)4天（活動(dòng)≥4 h/d），第4天時(shí)行V/Q掃描確定肺栓塞發(fā)病情況。入組時(shí)，臥床組和活動(dòng)組的肺栓塞發(fā)生率分別為53.0%和44.9%；第4天時(shí)，兩組肺栓塞發(fā)生率分別為10.0%和14.4%（P= 0.44）。隨訪3個(gè)月后，兩組各有1例死于肺栓塞，總體死亡率分別為4.3%和3.3%。因此，從PE、致死性PE、總體死亡發(fā)生情況等方面綜合考慮，早期活動(dòng)是安全的。而目前包含病例數(shù)最多的是2005年RIETE成員做的一項(xiàng)前瞻性對比研究[6]。此研究在國際上首次單獨(dú)分析了PE患者，研究共納入2 650例患者，臥床組患者（DVT 1 050例，PE 385例）嚴(yán)格臥床3天，活動(dòng)組患者（DVT 988例，PE 227例）自由活動(dòng)。第15天時(shí)，行核素掃描或CTA檢查。DVT患者中，臥床和早期活動(dòng)患者PE發(fā)生率分別為0.7%和0.4%；PE患者中，臥床和活動(dòng)患者PE復(fù)發(fā)率為0.5%和0.9%。所有患者中，共有5例發(fā)生致死性肺栓塞，其中臥床組患者3例，早期活動(dòng)組患者2例。各組PE及致死性PE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究認(rèn)為，活動(dòng)既不增加DVT患者PE的發(fā)生率，也不增加非大面積PE患者的復(fù)發(fā)率。2006年，Jünger等[7]的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)入選了102例近端DVT患者，其中，臥床組50例，臥床5天；活動(dòng)組52例，兩組均給予抗凝及彈力襪治療，肺栓塞的發(fā)生情況分別為 8/50和3/52，臥床組患者PE發(fā)生率相對較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然試驗(yàn)提前終止，且病例數(shù)有限，但研究者更傾向于推薦早期下床活動(dòng)。2008年，Romera-Villegas等[8]入選了219例患者，對活動(dòng)組及臥床組癥狀性肺栓塞的發(fā)生情況進(jìn)行了研究。臥床組患者住院臥床5天，早期活動(dòng)組患者在家穿彈力襪活動(dòng)。結(jié)果顯示，臥床組癥狀性肺栓塞發(fā)生率為1.9%，而活動(dòng)組為2.6%（P=0.54），兩組癥狀性肺栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于DVT的延伸，臥床會(huì)引起靜脈血流瘀滯，其本身就是DVT發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，特別是老年患者。因

此，DVT患者早期臥床是否會(huì)增加血栓延伸的可能，是臨床一直所擔(dān)心的問題。早在20多年前就有一項(xiàng)回顧研究提示，臥床會(huì)增加血栓的延伸，連續(xù)臥床5天以上的DVT患者，血栓延伸率達(dá)26%；而第0～2天可早期活動(dòng)者，血栓延伸率僅1%[9]。既往許多相關(guān)臥床DVT患者的研究均顯示，雖然給予了正規(guī)的普通肝素治療，但血栓延伸仍然達(dá)到20%～30%[10]。

為進(jìn)一步探索急性下肢深靜脈血栓形成后，在血栓機(jī)化的不同時(shí)期，制動(dòng)或早期活動(dòng)對肺栓塞的影響，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血管外科，在國內(nèi)率先開展了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。方法是將48只新西蘭白兔，根據(jù)血栓機(jī)化的不同時(shí)期，隨機(jī)分為血栓機(jī)化前期組、血栓機(jī)化中期組以及血栓機(jī)化晚期組，每組再分為固定組和活動(dòng)組。右側(cè)股靜脈結(jié)扎48 h，制作下肢深靜脈血栓模型。血栓模型成功后，均給予抗凝治療。血栓機(jī)化前期組中，固定組給予固定3天，活動(dòng)組自由活動(dòng)3天，然后兩組均處死取肺行病理檢查，觀察肺栓塞發(fā)生率；血栓機(jī)化中期組中，固定組和活動(dòng)組均固定3天，之后固定組繼續(xù)固定4天，活動(dòng)組放歸自由活動(dòng)4天，然后兩組處死取病理；血栓機(jī)化晚期組中，固定組和活動(dòng)組均固定7天，之后固定組繼續(xù)固定7天，活動(dòng)組放歸自由活動(dòng)7天，之后處死取病理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血栓形成后，血栓機(jī)化前期組中，固定組和活動(dòng)組兔肺栓塞發(fā)生率分別為50.0%、37.5%，肺葉栓塞發(fā)生率分別為17.5%、15.0%；血栓機(jī)化中期組中，固定組和活動(dòng)組兔肺栓塞發(fā)生率分別為37.5%、25.0%，肺葉栓塞發(fā)生率分別為12.5%、10.0%；血栓機(jī)化晚期組中，固定組和活動(dòng)組肺栓塞發(fā)生率分別為37.5%、37.5%，肺葉栓塞發(fā)生率分別為12.5%、15.0%。血栓機(jī)化的3個(gè)階段中，固定組和活動(dòng)組肺栓塞、肺葉栓塞發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為，兔急性下肢深靜脈血栓形成后，在抗凝治療前提下，在血栓機(jī)化的不同時(shí)期，早期活動(dòng)并不提高肺栓塞的發(fā)生率。雖然無論是國際文獻(xiàn)報(bào)道，還是上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，都有一些良性結(jié)果提示，急性肢體深靜脈血栓形成后，患者早期離床活動(dòng)是安全和有益的。但目前在臨床實(shí)踐上，還不敢貿(mào)然鼓勵(lì)急性下肢深靜脈血栓形成后的患者早期離床活動(dòng)，其原因是多方面的。

3.急性肢體深靜脈血栓形成后，哪些患者可能發(fā)生PE?

肢體深靜脈血栓形成后，給人體帶來的危害除血栓本身外，主要是PE和血栓術(shù)后綜合征。然而在相同的疾患群中，為什么有人發(fā)生PE，有人不發(fā)生？顯然對于VTE，尚有很多問題沒有研究清楚。但是，早日理清這些問題卻非常重要。因?yàn)樵诋?dāng)前的臨床實(shí)踐中，針對肢體深靜脈血栓形成后的患者，很少有人常規(guī)去篩查PE。只有當(dāng)一些患者出現(xiàn)癥狀性PE后，才會(huì)引起重視，并采取相關(guān)治療、預(yù)防措施及手段。顯然這是相當(dāng)被動(dòng)的，有時(shí)還會(huì)產(chǎn)生一些不良后果。關(guān)于肢體深靜脈血栓形成后與PE發(fā)生的關(guān)系中，有一點(diǎn)是可以明確的，即在血栓出現(xiàn)在右側(cè)肢體的患者中，更容易發(fā)生PE。其原因?yàn)椋孩?腔靜脈與左髂靜脈成鈍角，與右髂靜脈成銳角；② 右髂總動(dòng)脈走行于左髂靜脈前，對其有壓迫作用；③ 部分人左髂靜脈與股靜脈交界處有先天性狹窄和膜狀結(jié)構(gòu)。由于上述原因，左下肢靜脈回流要比右下肢緩慢，易發(fā)生血栓，但形成靜脈血栓后卻不易脫落，故不易發(fā)生肺動(dòng)脈栓塞。相反，右下肢靜脈回流要好于左下肢，發(fā)生血栓的機(jī)會(huì)少于左下肢，但一旦形成血栓，其發(fā)生肺動(dòng)脈栓塞的機(jī)會(huì)卻要多于左下肢。有關(guān)這些問題，在既往的研究中已經(jīng)得到證明。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院血管外科對2002年至2008年入院治療并有詳細(xì)資料記載的188例急性肢體深靜脈血栓形成的患者進(jìn)行了系統(tǒng)研究。所有入組病例被分為未發(fā)生PE和發(fā)生PE兩組，并進(jìn)行不同程度的詳細(xì)分析和對比，分析內(nèi)容包括患者的年齡、性別、血栓部位、DVT分型、DVT發(fā)生原因、合并疾病、血液生化指標(biāo)（包括ALT、AST、TRIG、CHOL、LDH、CPK、CK-MB、GLU、CRE）和凝血功能檢測等。結(jié)果表明：①DVT發(fā)生的部位對于PE的發(fā)生有明顯影響，近端肢體的DVT和發(fā)生在右下肢的DVT，更易發(fā)生PE，其中，發(fā)生在近端者36例，遠(yuǎn)端者10例（表1）；②相關(guān)危險(xiǎn)因素的存在容易導(dǎo)致DVT的發(fā)生，同時(shí)也增加了PE發(fā)生的危險(xiǎn)（圖2、圖3及表2）。當(dāng)然，還有待進(jìn)一步深入細(xì)致的調(diào)查和研究。

表1 DVT發(fā)生部位在兩組的分布情況

4.為何有些急性VTE形成患者通過積極治療后，獲得良好臨床效果，但渡過急性期后，短期內(nèi)又出現(xiàn)復(fù)發(fā)？

VTE疾病是一個(gè)血栓繁殖與溶解相互轉(zhuǎn)變的動(dòng)態(tài)發(fā)展過程。在不同時(shí)期，血栓的繁殖與溶解平衡會(huì)發(fā)生變化，由此導(dǎo)引著疾病趨向于好轉(zhuǎn)或惡化。而在沒有進(jìn)行有效治療和良好控制的VTE患者中，至少會(huì)有1/3的患者病情發(fā)生惡化。因此，積極治療該類疾病非常重要。然而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，盡管對于急性VTE下肢深靜脈血栓形成后患者進(jìn)行了正規(guī)的抗凝治療，但仍然會(huì)有一些患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。當(dāng)VTE渡過急性期后，復(fù)發(fā)的主要原因有：①造成VTE發(fā)生的原因是否消失；②急性期VTE的治療是否及時(shí)有效。有一組1 021例VTE患者在接受規(guī)范的抗凝治療期間，VTE復(fù)發(fā)率為：7天為1.5%，14天為3.2%，21天為4.1%，3個(gè)月為 6%[11]。之所以會(huì)出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)，說明在相關(guān)的各個(gè)方面沒有很好地認(rèn)清和控制復(fù)發(fā)者的病情。應(yīng)該記住，對于VTE的治療，規(guī)范不等于有效。因?yàn)橐?guī)范僅代表著大多數(shù)情況，但缺乏對特殊情況下的處理能力。因此，需要針對不同患者制定不同的治療方案，以及渡過急性期后的抗凝計(jì)劃，這就是個(gè)體化治療。同時(shí)，更要重視對造成VTE發(fā)生的原因進(jìn)行有效的干預(yù)和控制。

表2 危險(xiǎn)因素在DVT組與DVT合并PE組中的比較

圖2 188例DVT患者的年齡分布

圖3 DVT合并PE患者的年齡分布

[1] Stein PD, Matta F.Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused.Am J Med, 2012, 125:465-470.

[2] Stein PD, Matta F, Keyes DC, et al.Impact of vena cava filters on in-hospital case fatality rate from pulmonary embolism.Am J Med, 2012, 125:478-484.

[3] Kiser TS, Stefan VA.Pulmonary embolism in rehabilitation patients: relation to time before return to physical therapy after diagnosis of deep vein thrombosis.Arch Phys Med Rehabil, 1997, 78:942-945.

[4] Schellong SM, Schwarz T, Kropp J, et al.Bed rest in deep vein thrombosis and the incidence of scintigraphic pulmonary embolism.Thromb Haemost, 1999, 82(suppl 1):127-129.

[5] Aschwanden M, Labs KH, Engel H, et al.Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism.Thromb Haemost, 2001;85:42-46.

[6] Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jiménez-Puente A, et al.RIETE Investigators.Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry.Chest, 2005;127:1631-1641.

[7] Jünger M, Diehm C, St?riko H, et al.Mobilization versus immobilization in the treatment of acute proximal deep venous thrombosis: a prospective, randomized, open, multicentre trial.Curr Med Res Opin, 2006;22:593-602.

[8] Romera-Villegas A, Cairols-Castellote MA, Vila-Coll R, et al.Early mobilisation in patients with acute deep vein thrombosis does not increase the risk of a symptomatic pulmonary embolism.Int Angiol, 2008;27(6):494-499.

[9] Schulman S: Studies on the medical treatment of deep vein thrombosis.Acta Med Scand Suppl, 704:1-68, 1985.

[10] Egermayer P.The effects of heparin and oral anticoagulation on thrombus propagation and prevention of the postphlebitic syndrome: a critical review of the literature.Prog Cardiovasc Dis, 2001;44:69-80.

[11] Douketis JD, Foster GA, Crowther MA, et al.Clinical risk factors and timing of recurrent venous thromboembolism during the initial 3 months of anticoagulant therapy.Arch Intern Med, 2000, 160:3431-3436.

*通信作者：張福先，E-mail：fuxian@263.net