郭中秋 ，廖慶輝，賴康保，史治宙，陳玉華，譚婭琴，王 娟(深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳518172)

維格列汀是一種高選擇性、可逆的底物樣二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑，對血糖具有雙向調(diào)節(jié)作用，通過與DPP-4 結(jié)合形成DPP-4 復合物來抑制DPP-4 的活性，可增加活性胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)濃度，還能調(diào)節(jié)α 細胞，改善2 型糖尿病(type 2 diabetes melitus，T2DM)患者的糖代謝。維格列汀除了改善糖代謝外，還具有抗氧化應激作用。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)是脫氧核糖核酸(DNA)氧化損傷的產(chǎn)物并可經(jīng)尿液排泄，它可以作為反映DNA 氧化損傷的生物指標。本研究旨在觀察T2DM 患者使用維格列汀治療前后尿8-OHdG水平的變化，以了解維格列汀的抗氧化應激作用，探討維格列汀防治糖尿病慢性并發(fā)癥的作用及其可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于82 例血糖控制欠佳的T2DM 患者，符合1999年世界衛(wèi)生組織關(guān)于糖尿病的診斷和分型標準，年齡34～81歲，口服雙胍類降糖藥，空腹血糖(FBG)7.0～13.0 mmol/L。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:心、腦、肝、腎疾病;吸煙;感染、腫瘤及免疫性疾病;1 型糖尿病及其他類型糖尿病;近期發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥(如酮癥酸中毒、高滲性昏迷及乳酸酸中毒等)和嚴重的慢性并發(fā)癥;近1 個月服用維生素C、維生素E、激素或免疫抑制劑等影響氧化應激狀態(tài)的藥物。采用隨機數(shù)字表法分為A、B 組，每組各41 例。A 組患者中，男性27 例，女性14 例;平均年齡(50.63 ±8.30)歲;平均病程(7.45 ±4.51)年;體質(zhì)量指數(shù)為(24.22 ± 3.18)kg/m2;收縮壓為(18.42 ± 2.05)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓為(11.41 ±2.50)mmHg;FBG 為(10.28 ± 1.96)mmol/L;糖化血紅蛋白(HbA1c)為(8.48 ±1.80)%。B 組患者中，男性26 例，女性15 例;平均年齡(51.02 ±8.23)歲;平均病程(7.24 ±4.75)年;體質(zhì)量指數(shù)為(24.16 ±3.33)kg/m2;收縮壓為(18.62 ±2.87)mmHg，舒張壓為(11.34 ±2.20)mmHg;FBG 為(10.39 ±2.03)mmol/L;糖化血紅蛋白(HbA1c)為(8.52 ±1.95)%。2 組患者一般資料的差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 方法

A、B 組患者在原有降糖藥的基礎上分別加用維格列汀(諾華公司，50～100 mg/d)、磺脲類藥物(格列齊特緩釋片，施維雅制藥有限公司，30～120 mg/d)，均連續(xù)口服12 周，結(jié)合飲食控制和適當運動，維持血糖水平相對穩(wěn)定(FBG 及睡前血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖控制在10 mmol/L 以下)。記錄所有患者的性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓?；颊吒粢箍崭? h 以上，次日早晨抽取靜脈血測定FBG 和HbA1c 水平;同時，用無菌培養(yǎng)杯收集清晨第1 次中段尿4 ml，-70 ℃保存，待測尿8-OHdG 水平。觀察12 周后，復測上述指標。

1.3 實驗室檢查方法

尿8-OHdG 水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(試劑購自南京建成生物工程研究所)，按照試劑盒說明書操作;血糖水平檢測用葡萄糖氧化酶法;HbA1c 水平測定采用離子交換層析法。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差(ˉx±s)表示、采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

12 周的治療結(jié)束時，受試對象共75 例，其中A 組37 例，B組38 例(A 組2 例失訪、2 例血糖控制不達標退出;B 組2 例失訪，1 例血糖控制不達標退出)。

治療12 周后，A 組患者FBG、HbA1c 和尿8-OHdG水平均較治療前明顯下降，差異極有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);B 組患者FBG 和HbA1c 水平較治療前明顯下降，差異極有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，尿8-OHdG水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。治療后，2 組患者FBG 和HbA1c 水平的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但2 組患者尿8-OHdG 水平的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2 組患者治療前后FBG、HbA1c、尿8-OHdG 水平比較(ˉx±s)Tab 1 FBG，HbA1c and urinary 8-OhdG levels in two groups before and after treatment (ˉx±s)

3 討論

目前已證實，糖尿病患者體內(nèi)發(fā)生氧化應激增加，高血糖可增加活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)物的產(chǎn)生，尤其在血糖控制不佳或血糖波動大的情況下，ROS 增加更明顯［1-3］。ROS 參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，包括糖尿病腎病、糖尿病大血管病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥［4］。

8-OHdG 是ROS 引起DNA 氧化損傷的修飾產(chǎn)物之一，是公認的內(nèi)源性及外源性因素對DNA 氧化損傷的生物標志物，組織或體液中的8-OhdG 的含量可反映機體氧化損傷程度［5-6］。近年來研究結(jié)果顯示，DPP-4 抑制劑除具有明顯改善糖尿病患者血糖水平外，還具有減少氧化應激、延緩糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥進展的作用［7-11］。本研究結(jié)果顯示，維格列汀與磺酰脲類藥物具有相似的降糖作用，還能降低T2DM 患者尿8-OHdG 水平，其降低尿8-OHdG 水平的作用可能不完全依賴血糖的降低，可能與其的腎功能保護作用存在一定的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維格列汀能減少體內(nèi)氧化應激，抑制NF-κB 活性，減輕DNA 氧化損傷等，與本研究的結(jié)果具有一致性［12］。多項研究結(jié)果顯示，DDP-4 抑制劑具有降低餐后高三酰甘油水平、改善血管內(nèi)皮功能障礙、抑制淋巴細胞增殖、減輕ROS生產(chǎn)、抑制NF-κB 的活化和降低各種細胞因子如腫瘤壞死因子α 的產(chǎn)生、抑制纖維化標志物轉(zhuǎn)化生長因子β 和α 平滑肌肌動蛋白的表達等多種作用［12-15］。目前，國內(nèi)外的研究主要集中在維格列汀的降糖作用及其對胰島細胞的保護作用，對降低ROS 及其導致的氧化損傷作用的研究還不夠深入，而這項工作的開展可能會為糖尿病腎病等糖尿病慢性并發(fā)癥的預防及治療提供新的思路。研究還發(fā)現(xiàn)，DDP-4 抑制劑或其代謝產(chǎn)物可能存在一定的并發(fā)癥，在進一步的研究中應給予關(guān)注［14］。

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