鐵靜麗

【摘 要】 三氧化二砷（As2O3）作為一種新的誘導(dǎo)分化劑，主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞分化及抑制細(xì)胞增殖等作用機(jī)制治療白血病。文章主要對As2O3在難治性白血病治療中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 難治性;白血病;三氧化二砷;誘導(dǎo)分化

【中圖分類號】R733.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2014）13-0021-03

白血?。╨eukemia）是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，受累細(xì)胞（白血病細(xì)胞）出現(xiàn)增值失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。我國白血病發(fā)病率3～4/10萬。惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居第8位（女）和第6位（男）;35歲以下成人及兒童中居第1位。根據(jù)白血病細(xì)胞的分化程度和自然病程分為急性白血?。ˋL）和慢性白血病（CL）。[1]難治性白血?。≧L）約占急性白血?。ˋL）患者的20%，是目前白血病研究中的重點和難點;急性白血病化療完全緩解（CR）后約有20%～80%復(fù)發(fā)。RL即使獲得CR也容易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后常常變得難治[2]。

近年來，AL的CR可達(dá)到70%～90%[3]，但還有10% ～30%用誘導(dǎo)緩解方案不能緩解，或在緩解后很快復(fù)發(fā)而成為RL。目前，RL的治療仍是臨床上的難題，除異基因造血干細(xì)胞移植外，需要探索新的聯(lián)合化療方案[4]。多藥耐藥（MDR）是導(dǎo)致化療失敗或早期復(fù)發(fā)、使患者不能緩解和長期生存的主要障礙。

1 As2O3的作用機(jī)制

含砷化合物作為藥物應(yīng)用已有2000多年的歷史，As2O3為從中藥砒霜中提取，我國漢代醫(yī)學(xué)家已發(fā)現(xiàn)其“以毒攻毒”的藥效?！侗静菥V目》記載“砒乃大熱大毒之藥，而砒霜之毒尤烈”。“砒石解毒治壅、爛肉、蝕瘀腐、瘰疬”。 砒霜[5]味辛、酸，性熱，有劇毒，歸肺、肝經(jīng)。內(nèi)服劫痰平喘、劫瘧、止痢，可治寒痰哮喘、瘧疾、痢疾;外用蝕瘡去腐，可治癰疽惡瘡、瘰疬、痔瘡等。砷類中藥為細(xì)胞原漿毒，能沉淀和影響原漿蛋白的性質(zhì)，或使這些蛋白質(zhì)分解等;《有毒中藥臨床精要》指出少量的砒石可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，改善皮膚營養(yǎng)，活躍骨髓造血功能。砒石經(jīng)升華而成為砒霜，外觀為白色粉末，無臭無味，能溶于水、乙醇。

1.1 砷劑對腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的作用機(jī)制[6] 主要包括：①促進(jìn)早幼粒細(xì)胞白血病基因PML維甲酸受體α融合基因（PML∕RARα）蛋白的降解;②誘導(dǎo)凋亡相關(guān)的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspases）激活，促使細(xì)胞凋亡;③使凋亡活化相關(guān)的分子發(fā)生改變，下調(diào)Bcl-2，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，抑制其生長;④打破細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集和H2O2的升高，降低細(xì)胞線粒體膜電位，促進(jìn)細(xì)胞凋亡;⑤下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）的表達(dá)，直接或間接抑制腫瘤血管形成;⑥選擇上調(diào)瘤細(xì)胞表面的粘附分子以及LAK細(xì)胞表面的相應(yīng)配體，增強(qiáng)LAK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用，通過免疫機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2 As2O3治療白血病的作用機(jī)制

1.2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 此為As2O3治療腫瘤的主要機(jī)制之一，促進(jìn)APL細(xì)胞PML∕RARα蛋白的降解[7];Bax的基因產(chǎn)物可拮抗Bcl-2的作用，As2O3作用后可以下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而降低Bcl-2∕Bax基因比率引起細(xì)胞凋亡[8，9]，還能促進(jìn)原癌基因機(jī)構(gòu)區(qū)PODs形成并且增加ZIP激酶（ZIPK）和PODs的結(jié)合，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡[10]。調(diào)節(jié)谷胱甘肽氧化調(diào)節(jié)系統(tǒng)，打破細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集和H2O2的升高，降低細(xì)胞線粒體膜電位，改變細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11，12]。As2O3與還原型谷胱甘肽結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13];活化半光氨酸激酶（Caspases）家族，破壞線粒體跨膜電位和活化caspase 3促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14];As2O3誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡的過程中伴有caspase 3 的激活[15]。線粒體基因組COX2的表達(dá)可能參與了As2O3誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡的過程[16]。抑制核因子-kB（NF-kB）在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著重要的抗凋亡作用，抑制腫瘤細(xì)胞NF-κB的活性將引起腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制腫瘤的生長[17] 。

1.2.2 As2O3誘導(dǎo)細(xì)胞分化的途徑 主要通過降低原癌基因c-myc基因的表達(dá)及上調(diào)細(xì)胞分化抗原CD11b表達(dá)，從而促進(jìn)HL-60細(xì)胞分化[18]。砷劑作為一種新的誘導(dǎo)分化劑，不僅安全有效，而且在白血病的治療中具有極大的潛力[19]。

1.2.3 抑制細(xì)胞增殖 As2O3以劑量依賴方式使細(xì)胞周期阻滯抑制細(xì)胞增殖[20]等。細(xì)胞周期存在G1∕S期和G2∕M期轉(zhuǎn)移2個限制點，處于G2∕M期的細(xì)胞易于凋亡[21]。As2O3通過抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，如上調(diào)CDK6、cdc等，下調(diào)CDK1的表達(dá)，并顯著增加P21與CDK4、cdc2和cyclinE等的結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G1及G2∕M期[22]。Perkin等[23]觀察到As2O3能使大部分髓系白血病細(xì)胞系的細(xì)胞停滯于有絲分裂期，最終細(xì)胞因不能進(jìn)入有絲分裂末期而凋亡。

1.2.4 As2O3下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的表達(dá) 可以直接或間接抑制腫瘤血管形成，VEGF有促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)微靜脈、小靜脈通透性增加等作用，As2O3在蛋白水平抑制白血病細(xì)胞VEGF的表達(dá)，從而抑制骨髓血管生成，抑制白血病細(xì)胞的生長[24]。Beauchamp等[25]提供了充分的臨床前證據(jù)，證明亞砷酸可以通過GLI鋅指蛋白抑制尤文肉瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的生長，而GLI鋅指蛋白是Hedgehog的受體Smoothened的重要下游信號蛋白，該結(jié)果可能為亞砷酸的治療研究找到新的靶點。As2O3單獨使用，具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用;與化療聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用。研究還發(fā)現(xiàn)[26]：砷劑能下調(diào)致癌基因表達(dá)如Bcl-2、Bcl-XL等，或抑癌基因表達(dá)上升如Bax，P53、Bcl-xs等，也可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期依賴基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，引起細(xì)胞代謝異常，使細(xì)胞增殖能力減弱而凋亡或分化，且可抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性。 陳峰等[27]研究發(fā)現(xiàn)，As2O3誘導(dǎo)HL60細(xì)胞和NB4細(xì)胞凋亡時皆可下調(diào)端粒酶活性，其中Bcl-2可能在調(diào)控體系中起重要作用。細(xì)胞凋亡相關(guān)基因為白血病耐藥的靶分子，可與其他途徑共同介導(dǎo)MDR。用抗凋亡機(jī)制解釋MDR逐漸被國內(nèi)外學(xué)者所重視。As2O3可通過誘導(dǎo)腫瘤MDR 細(xì)胞凋亡來逆轉(zhuǎn)其耐藥性。endprint

2 As2O3治療白血病的臨床應(yīng)用

目前聯(lián)合化療仍是白血病傳統(tǒng)的治療手段，但有20%～30%的患者應(yīng)用聯(lián)合化療后仍難以獲得CR，或CR后很快復(fù)發(fā)，究其原因主要為白血病細(xì)胞對化療藥物的產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）性，白血病細(xì)胞MDR的重要機(jī)制是P170高表達(dá)，P170表達(dá)的降低可使部分白血病細(xì)胞的MDR得以逆轉(zhuǎn)。人們還認(rèn)識到白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的另一重要機(jī)制是細(xì)胞凋亡的抑制，因此，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡或抑制凋亡調(diào)控基因的表達(dá)可以一定程度上克服白血病細(xì)胞的MDR[28]。白血病化療失敗的主要原因之一是細(xì)胞的多藥耐藥，其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，多藥耐藥蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵機(jī)制是其最主要的原因，鈣離子拮抗劑（異搏定）和環(huán)孢素A是臨床上常用的逆轉(zhuǎn)耐藥劑，但其臨床逆轉(zhuǎn)效果欠佳。

20世紀(jì)70年代初，我國學(xué)者應(yīng)用內(nèi)含砒石和輕粉的“癌靈1 號”成功治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者[29];自1992年起哈醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院單用As2O3治療APL取得良好效果，CR達(dá)65%。對復(fù)發(fā)、難治性白血病亦有良好療效，且與維甲酸（ATRA）無交叉耐藥[30]。20世紀(jì)90年代陳竺等用As2O3治療ATRA耐藥的復(fù)發(fā)APL患者，并發(fā)現(xiàn)As2O3有誘導(dǎo)白血病凋亡和分化的雙重機(jī)制，即高濃度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，低濃度誘導(dǎo)細(xì)胞分化。進(jìn)一步證明[31]約90%的APL患者聯(lián)合應(yīng)用ATRA和As2O3可達(dá)5年無病生存（DFS），且無明顯毒性作用。1999年亞砷酸注射液榮獲了國家發(fā)明專利;2000年9月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了亞砷酸的臨床應(yīng)用。Zhang等[32]揭示As2O3治療APL的分子機(jī)制，As2O3直接與腫瘤蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸結(jié)合，誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化及多聚化，促進(jìn)其與UBC9相互作用增強(qiáng)，使類泛素樣蛋白SUMO更易修飾腫瘤蛋白，發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶降解，導(dǎo)致白血病細(xì)胞凋亡和分化。Zhou 等[33]報道，單用As2O3治療初發(fā)兒童APL可顯著提高患兒CR，5年DFS和總體生存率（OS）分別為72.2%和83.9%。Wang等[34]研究As2O3對兒童APL治療安全有效，可獲長期生存。該研究中初診APL患者35名，靜滴As2O3治療，結(jié)果30名達(dá)到CR，OS為82.7%，CR患者的OS為95.8%，5年無事件生存率（EFS） 80.3%。研究顯示： As2O3誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）細(xì)胞凋亡主要與AKT激酶失活、阻斷NF-κB，以及PTEN 上調(diào)、XIAP下調(diào)等相關(guān)，而JNK激酶活化在AKT和NF-κB失活、線粒體受損、白血病細(xì)胞死亡中起重要作用。Goussetis等[35]研究認(rèn)為，As2O3聯(lián)合靶向作用于PI3K或AKT的小分子可為CLL的治療提供新思路。研究發(fā)現(xiàn)[36]As2O3能通過下調(diào)Bcl- 2 基因的表達(dá)和PML-RARα/PML蛋白的調(diào)變而誘導(dǎo)MR-2細(xì)胞（對ATRA耐藥的APL細(xì)胞株）凋亡和部分分化，從而逆轉(zhuǎn)ATRA耐藥。

趙鈺等[6]研究表明As2O3聯(lián)合化療治療23例患者中15例CR，雖然CR不明顯高于大劑量化療，但As2O3沒有骨髓抑制，避免了大劑量化療造成的嚴(yán)重出血及感染，在停藥后6～14天骨髓開始增生，造血功能恢復(fù)，無1例因感染、出血而死亡。楊靜等[37]對12例APL復(fù)發(fā)者采用砷劑治療CR率達(dá)66.67%，說明砷劑對APL復(fù)發(fā)者療效肯定且與化療藥無交叉耐藥。有報道As2O3鞏固治療組APL患者三年EFS為80%，明顯優(yōu)于對照組63%的DFS，86%的生存率高于對照組81%的生存率，90%的DFS明顯優(yōu)于對照組70%的DFS[38]。

ATRA和As2O3都以PML∕RARα蛋白作為治療靶點，目前ATRA加蒽環(huán)類為主的化療是治療初治APL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，As2O3是APL復(fù)發(fā)階段的最佳治療方法[39]。諸多臨床資料證實As2O3可使初治APL患者CR達(dá)90%，對ATRA和化療耐藥、復(fù)發(fā)的患者CR也可高達(dá)87%[40]。

近年來研究表明As2O3能誘導(dǎo)非APL急性髓系白血病細(xì)胞株產(chǎn)生凋亡，還能下調(diào)耐藥細(xì)胞P-gp的表達(dá)和抑制其功能，提示As2O3和化療藥物合用能提高耐藥細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)耐藥[41]。石琳，程志[42]在臨床中研究13例難治復(fù)發(fā)急性非早幼粒細(xì)胞白血病（ANPL）患者，采用As2O3（5mg-10mg/d）結(jié)合化療，結(jié)果CR2例（2∕13），PR3例（3∕13），其中4例病情穩(wěn)定，骨髓及外周血白血病細(xì)胞比例明顯下降（較治療前下降50%）且外周血涂片出現(xiàn)向成熟階段分化。陳疏敏，程志等[43]運(yùn)用三聯(lián)法（As2O3、ATRA聯(lián)合化療）治療APL，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用三聯(lián)法治療后造血系統(tǒng)改變較為迅速，能夠縮短白細(xì)胞下降時間，為進(jìn)一步治療提供時間;同時能夠明顯減少化療后胃腸道不良反應(yīng)、肝臟毒性及水鈉儲留等并發(fā)癥，并能降低院內(nèi)感染率，縮短骨髓緩解持續(xù)時間，使骨髓加速緩解，提高CR，因此用三聯(lián)療法治療APL較一般方法療效顯著，而且能縮短達(dá)CR的時間，降低死亡率。

3 As2O3的優(yōu)勢

與化療藥物相比砷劑優(yōu)點為：①毒副作用較小;②發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）幾率低;③誘導(dǎo)凋亡較強(qiáng)，高白細(xì)胞血癥持續(xù)時間短;④能夠透過血-腦屏障;⑤骨髓抑制不明顯;⑥復(fù)發(fā)率低、總緩解率和5年以上存活率高;⑦與維甲酸及化療藥物之間無交叉耐藥。

4 結(jié)語

含砷化合物作為藥物應(yīng)用已有2000多年的歷史，70年代初我國學(xué)者把它用于APL，隨后有大量用于APL臨床報道，但其用于ANPL的臨床報道仍較少。As2O3與全反式維甲酸及化療藥物均無交叉耐藥。相信隨著對As2O3作用機(jī)制研究的進(jìn)展，將對進(jìn)一步研發(fā)新的藥物有更好的推動作用，給難治性白血病患者預(yù)后的改善產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響。

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（收稿日期：2014.05.07）endprint