潘智然

[摘要] 目的 探討不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)。 方法 選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，對照組應(yīng)用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。 結(jié)果 觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05），觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[關(guān)鍵詞] 不同劑量；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R684.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要以肢體小關(guān)節(jié)的炎癥為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)其將波及全身各臟器的一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要以自身免疫功能的紊亂為主，常用治療藥物有免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用免疫抑制劑治療的有效性[1]。早期給予免疫抑制劑可有效延緩病程，對于改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量具有積極意義[2]，但在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，具有全身作用效果，尤其是發(fā)生的消化道和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)不容忽視[3]。本研究探討甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的不良反應(yīng)，以更好地把握甲氨蝶呤應(yīng)用的方式方法，提高治療依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，入院前均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及生化檢查確診，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組男3例，女27例，年齡19～60歲，平均（45.6±2.4）歲，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；對照組男2例，女28例，年齡20～60歲，平均（45.7±2.5）歲，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；兩組患者的性別、年齡及病程等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法及觀察指標(biāo)

所有患者入組前均進(jìn)行知情告知，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及免疫抑制劑，其中免疫抑制劑采用甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644），觀察組5.0 mg/次，1次/周，對照組10.0 mg/次，1次/周。比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。

1.3 不良反應(yīng)診斷

所有患者的不良反應(yīng)均在應(yīng)用甲氨蝶呤期間，其中消化道反應(yīng)主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹脹以及腹瀉等臨床癥狀?？谇粷冎阜眉装钡屎蠡颊叱霈F(xiàn)口腔潰瘍或原有的口腔潰瘍加重以及經(jīng)久不愈。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)指服用甲氨蝶呤后其白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)相對于術(shù)前顯著降低，并低于正常水平。肝功能受損主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常且顯著高于治療前，一般超過正常水平上限的2倍及以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間的比較

觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率的比較

觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果已經(jīng)得到認(rèn)可，但其治療上亦容易引起全身各系統(tǒng)功能的不良反應(yīng)，成為影響其治療依從性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用甲氨蝶呤時(shí)間的中位時(shí)間為3.4年左右，亦有長期服用超過10年者，提示有效地把握應(yīng)用甲氨蝶呤的治療劑量，對于提高其長期耐受性具有積極意義，但發(fā)現(xiàn)部分患者在應(yīng)用甲氨蝶呤后3個(gè)月內(nèi)停藥者居多，所以分析應(yīng)用甲氨蝶呤后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并探討如何降低其發(fā)生率對于指導(dǎo)和提高臨床用藥依從性具有重要意義[6]。

本研究觀察組采用小劑量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相對于對照組10.0 mg/次，1次/周，觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組。其中消化道癥狀、肝功能受損、口腔潰瘍以及血液系統(tǒng)是最常見的不良反應(yīng)[7]。胃腸道不良反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，大劑量應(yīng)用后患者一般于給藥后當(dāng)天即會(huì)出現(xiàn)，大多數(shù)患者能夠耐受，一般采用對癥支持處理后癥狀減輕。其次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要以白細(xì)胞和血小板減少為主，大多在用藥后1個(gè)月左右發(fā)生，故早期監(jiān)測以指導(dǎo)臨床治療較為安全，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)其發(fā)生，減少因白細(xì)胞或血小板減少導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。另外口腔潰瘍可能是因應(yīng)用大劑量的甲氨蝶呤后發(fā)生的口腔炎，但其發(fā)生率相對較低，且停藥后大多能緩解。最后肝功能的損傷，主要通過減少藥物劑量緩解，其中觀察組因既定應(yīng)用劑量較小，故發(fā)生時(shí)間顯著慢于對照組[9]。本研究觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組。究其原因可能是觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤劑量較小，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間推遲同時(shí)患者耐受性增高，而且其因不良反應(yīng)而停藥的概率顯著降低。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，主要學(xué)說有遺傳易感性、自身免疫性等，其主要通過啟動(dòng)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致的一系列炎性反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜的增生，出現(xiàn)滑膜炎以及關(guān)節(jié)面積關(guān)節(jié)軟骨的破壞[10]。大多應(yīng)用甲氨蝶呤治療，其主要通過抑制患者關(guān)節(jié)滑膜中的T淋巴細(xì)胞活性，減輕炎癥反應(yīng)。但其對于消化道、血液系統(tǒng)等的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響其治療依從性。

綜上所述，小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 申世華，徐建華，徐勝前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶還原酶基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者甲氨蝶呤療效相關(guān)性的研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖會(huì)，徐建華，周小，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)THFR基因A1298C、C677T多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，張莉蕓，牛紅青，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隨機(jī)單盲對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞P53表達(dá)的研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古潔若.甲氨蝶呤單用或聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性的再評價(jià)[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向麗，林松仙.大劑量甲氨蝶呤治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的血藥濃度監(jiān)測及不良反應(yīng)分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在國人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中不良反應(yīng)的調(diào)查及分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡靜，徐建華，廖卓君，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向麗，王江飛，等.典型病例法用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床教學(xué)的實(shí)踐[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陳忠平.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文編輯：郭靜娟）endprint

[摘要] 目的 探討不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)。 方法 選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，對照組應(yīng)用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。 結(jié)果 觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05），觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[關(guān)鍵詞] 不同劑量；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R684.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要以肢體小關(guān)節(jié)的炎癥為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)其將波及全身各臟器的一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要以自身免疫功能的紊亂為主，常用治療藥物有免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用免疫抑制劑治療的有效性[1]。早期給予免疫抑制劑可有效延緩病程，對于改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量具有積極意義[2]，但在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，具有全身作用效果，尤其是發(fā)生的消化道和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)不容忽視[3]。本研究探討甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的不良反應(yīng)，以更好地把握甲氨蝶呤應(yīng)用的方式方法，提高治療依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，入院前均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及生化檢查確診，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組男3例，女27例，年齡19～60歲，平均（45.6±2.4）歲，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；對照組男2例，女28例，年齡20～60歲，平均（45.7±2.5）歲，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；兩組患者的性別、年齡及病程等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法及觀察指標(biāo)

所有患者入組前均進(jìn)行知情告知，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及免疫抑制劑，其中免疫抑制劑采用甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644），觀察組5.0 mg/次，1次/周，對照組10.0 mg/次，1次/周。比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。

1.3 不良反應(yīng)診斷

所有患者的不良反應(yīng)均在應(yīng)用甲氨蝶呤期間，其中消化道反應(yīng)主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹脹以及腹瀉等臨床癥狀?？谇粷冎阜眉装钡屎蠡颊叱霈F(xiàn)口腔潰瘍或原有的口腔潰瘍加重以及經(jīng)久不愈。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)指服用甲氨蝶呤后其白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)相對于術(shù)前顯著降低，并低于正常水平。肝功能受損主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常且顯著高于治療前，一般超過正常水平上限的2倍及以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間的比較

觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率的比較

觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果已經(jīng)得到認(rèn)可，但其治療上亦容易引起全身各系統(tǒng)功能的不良反應(yīng)，成為影響其治療依從性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用甲氨蝶呤時(shí)間的中位時(shí)間為3.4年左右，亦有長期服用超過10年者，提示有效地把握應(yīng)用甲氨蝶呤的治療劑量，對于提高其長期耐受性具有積極意義，但發(fā)現(xiàn)部分患者在應(yīng)用甲氨蝶呤后3個(gè)月內(nèi)停藥者居多，所以分析應(yīng)用甲氨蝶呤后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并探討如何降低其發(fā)生率對于指導(dǎo)和提高臨床用藥依從性具有重要意義[6]。

本研究觀察組采用小劑量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相對于對照組10.0 mg/次，1次/周，觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組。其中消化道癥狀、肝功能受損、口腔潰瘍以及血液系統(tǒng)是最常見的不良反應(yīng)[7]。胃腸道不良反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，大劑量應(yīng)用后患者一般于給藥后當(dāng)天即會(huì)出現(xiàn)，大多數(shù)患者能夠耐受，一般采用對癥支持處理后癥狀減輕。其次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要以白細(xì)胞和血小板減少為主，大多在用藥后1個(gè)月左右發(fā)生，故早期監(jiān)測以指導(dǎo)臨床治療較為安全，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)其發(fā)生，減少因白細(xì)胞或血小板減少導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。另外口腔潰瘍可能是因應(yīng)用大劑量的甲氨蝶呤后發(fā)生的口腔炎，但其發(fā)生率相對較低，且停藥后大多能緩解。最后肝功能的損傷，主要通過減少藥物劑量緩解，其中觀察組因既定應(yīng)用劑量較小，故發(fā)生時(shí)間顯著慢于對照組[9]。本研究觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組。究其原因可能是觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤劑量較小，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間推遲同時(shí)患者耐受性增高，而且其因不良反應(yīng)而停藥的概率顯著降低。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，主要學(xué)說有遺傳易感性、自身免疫性等，其主要通過啟動(dòng)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致的一系列炎性反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜的增生，出現(xiàn)滑膜炎以及關(guān)節(jié)面積關(guān)節(jié)軟骨的破壞[10]。大多應(yīng)用甲氨蝶呤治療，其主要通過抑制患者關(guān)節(jié)滑膜中的T淋巴細(xì)胞活性，減輕炎癥反應(yīng)。但其對于消化道、血液系統(tǒng)等的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響其治療依從性。

綜上所述，小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 申世華，徐建華，徐勝前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶還原酶基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者甲氨蝶呤療效相關(guān)性的研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖會(huì)，徐建華，周小，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)THFR基因A1298C、C677T多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，張莉蕓，牛紅青，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隨機(jī)單盲對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞P53表達(dá)的研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古潔若.甲氨蝶呤單用或聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性的再評價(jià)[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向麗，林松仙.大劑量甲氨蝶呤治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的血藥濃度監(jiān)測及不良反應(yīng)分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在國人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中不良反應(yīng)的調(diào)查及分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡靜，徐建華，廖卓君，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向麗，王江飛，等.典型病例法用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床教學(xué)的實(shí)踐[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陳忠平.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文編輯：郭靜娟）endprint

[摘要] 目的 探討不同劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)。 方法 選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，每周1次，對照組應(yīng)用甲氨蝶呤10.0 mg/次，1次/周，比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。 結(jié)果 觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組（P<0.05），觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[關(guān)鍵詞] 不同劑量；甲氨蝶呤；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R684.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（a）-0092-03

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要以肢體小關(guān)節(jié)的炎癥為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)其將波及全身各臟器的一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要以自身免疫功能的紊亂為主，常用治療藥物有免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、氟米特等，大量研究已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用免疫抑制劑治療的有效性[1]。早期給予免疫抑制劑可有效延緩病程，對于改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量具有積極意義[2]，但在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí)，具有全身作用效果，尤其是發(fā)生的消化道和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)不容忽視[3]。本研究探討甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的不良反應(yīng)，以更好地把握甲氨蝶呤應(yīng)用的方式方法，提高治療依從性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月本院收治的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者60例，入院前均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及生化檢查確診，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30例，觀察組男3例，女27例，年齡19～60歲，平均（45.6±2.4）歲，病程1～20年，平均（5.9±1.4）年；對照組男2例，女28例，年齡20～60歲，平均（45.7±2.5）歲，病程1～20年，平均（5.8±1.5）年；兩組患者的性別、年齡及病程等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法及觀察指標(biāo)

所有患者入組前均進(jìn)行知情告知，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物、神經(jīng)營養(yǎng)藥物及免疫抑制劑，其中免疫抑制劑采用甲氨蝶呤（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644），觀察組5.0 mg/次，1次/周，對照組10.0 mg/次，1次/周。比較兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間、因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率。

1.3 不良反應(yīng)診斷

所有患者的不良反應(yīng)均在應(yīng)用甲氨蝶呤期間，其中消化道反應(yīng)主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹脹以及腹瀉等臨床癥狀?？谇粷冎阜眉装钡屎蠡颊叱霈F(xiàn)口腔潰瘍或原有的口腔潰瘍加重以及經(jīng)久不愈。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)指服用甲氨蝶呤后其白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)相對于術(shù)前顯著降低，并低于正常水平。肝功能受損主要指應(yīng)用甲氨蝶呤后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常且顯著高于治療前，一般超過正常水平上限的2倍及以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間的比較

觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組因不良反應(yīng)停藥時(shí)間及停藥比率的比較

觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3 討論

甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果已經(jīng)得到認(rèn)可，但其治療上亦容易引起全身各系統(tǒng)功能的不良反應(yīng)，成為影響其治療依從性的主要原因之一[4]。有研究提示[5]，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用甲氨蝶呤時(shí)間的中位時(shí)間為3.4年左右，亦有長期服用超過10年者，提示有效地把握應(yīng)用甲氨蝶呤的治療劑量，對于提高其長期耐受性具有積極意義，但發(fā)現(xiàn)部分患者在應(yīng)用甲氨蝶呤后3個(gè)月內(nèi)停藥者居多，所以分析應(yīng)用甲氨蝶呤后產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并探討如何降低其發(fā)生率對于指導(dǎo)和提高臨床用藥依從性具有重要意義[6]。

本研究觀察組采用小劑量甲氨蝶呤5.0 mg/次，1次/周，相對于對照組10.0 mg/次，1次/周，觀察組發(fā)生消化道、血液系統(tǒng)、口腔潰瘍和肝功能變化的時(shí)間顯著長于對照組。其中消化道癥狀、肝功能受損、口腔潰瘍以及血液系統(tǒng)是最常見的不良反應(yīng)[7]。胃腸道不良反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，大劑量應(yīng)用后患者一般于給藥后當(dāng)天即會(huì)出現(xiàn)，大多數(shù)患者能夠耐受，一般采用對癥支持處理后癥狀減輕。其次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要以白細(xì)胞和血小板減少為主，大多在用藥后1個(gè)月左右發(fā)生，故早期監(jiān)測以指導(dǎo)臨床治療較為安全，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)其發(fā)生，減少因白細(xì)胞或血小板減少導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥[8]。另外口腔潰瘍可能是因應(yīng)用大劑量的甲氨蝶呤后發(fā)生的口腔炎，但其發(fā)生率相對較低，且停藥后大多能緩解。最后肝功能的損傷，主要通過減少藥物劑量緩解，其中觀察組因既定應(yīng)用劑量較小，故發(fā)生時(shí)間顯著慢于對照組[9]。本研究觀察組停藥時(shí)間顯著長于對照組，停藥率顯著低于對照組。究其原因可能是觀察組應(yīng)用甲氨蝶呤劑量較小，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間推遲同時(shí)患者耐受性增高，而且其因不良反應(yīng)而停藥的概率顯著降低。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，主要學(xué)說有遺傳易感性、自身免疫性等，其主要通過啟動(dòng)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致的一系列炎性反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜的增生，出現(xiàn)滑膜炎以及關(guān)節(jié)面積關(guān)節(jié)軟骨的破壞[10]。大多應(yīng)用甲氨蝶呤治療，其主要通過抑制患者關(guān)節(jié)滑膜中的T淋巴細(xì)胞活性，減輕炎癥反應(yīng)。但其對于消化道、血液系統(tǒng)等的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響其治療依從性。

綜上所述，小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能顯著減少其不良反應(yīng)，降低停藥率，提高治療依從性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 申世華，徐建華，徐勝前，等.蛋氨酸合酶、蛋氨酸合酶還原酶基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者甲氨蝶呤療效相關(guān)性的研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，25（8）：1068-1071.

[2] 肖會(huì)，徐建華，周小，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)THFR基因A1298C、C677T多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2008，48（46）：22-24.

[3] 李小峰，張莉蕓，牛紅青，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隨機(jī)單盲對照臨床研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（2）：110-114.

[4] 曲世晶，李小峰，王彩虹，等.甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞P53表達(dá)的研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13（13）：42.

[5] 李超，古潔若.甲氨蝶呤單用或聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性的再評價(jià)[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2011，6（2）：110-114.

[6] 崔向麗，林松仙.大劑量甲氨蝶呤治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的血藥濃度監(jiān)測及不良反應(yīng)分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（3）：218-222.

[7] 于萍，任立敏，王秀茹，等.甲氨蝶呤在國人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中不良反應(yīng)的調(diào)查及分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010， 14（8）：550-553.

[8] 蔡靜，徐建華，廖卓君，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性與甲氨蝶呤療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（11）：1332-1336.

[9] 林松，崔向麗，王江飛，等.典型病例法用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床教學(xué)的實(shí)踐[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（11）：2163-2166.

[10] 陳忠平.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2009：542-543.

（收稿日期：2014-09-24 本文編輯：郭靜娟）endprint