張海燕 幸顯高 李玉林 陳家香

（西南藥業(yè)股份有限公司，中國 重慶 400038）

鹽酸頭孢替安為第二代菌素類抗生素，該藥最早由日本武田公司開發(fā)研制成功，先后在日本及歐美多國上市，劑型為粉針劑，上市規(guī)格有0.25g、0.5g、1.0g。臨床上[1,2]主要用于對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、腸道菌屬、奇異變形桿菌、摩根氏變形桿菌等所致的各種感染，如敗血癥、術(shù)后感染、燒傷感染、扁桃體炎、支氣管炎、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎中耳炎、副鼻竇炎等。注射用鹽酸頭孢替安的生產(chǎn)工藝相對較為簡單，生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵是無菌分裝過程的控制，原料是否具有吸濕性對無菌分裝過程影響極為重要，為此筆者針對鹽酸頭孢替安原料進(jìn)行的吸濕性研究，旨在優(yōu)化出適合于本品無菌分裝的環(huán)境濕度條件及分裝時(shí)間，確保無菌分裝工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

1 儀器與試藥

1.1 試驗(yàn)儀器

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永生試驗(yàn)儀器廠）；恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱（重慶市永生試驗(yàn)儀器廠）；METTLERAB-204E分析天平（梅特勒公司）。

1.2 試藥

鹽酸頭孢替安 （韓國大熊生物株式會(huì)社，批號(hào)：B1022316、B1022317）

2 方法與結(jié)果

2.1 飽和鹽溶液的配置及相對濕度（RH）

臨界相對濕度（CRH）的原理：當(dāng)飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸氣分壓相等時(shí)，即達(dá)到臨界相對濕度。據(jù)此根據(jù)不同的飽和鹽溶液，可以形成不同RH的環(huán)境。參考文獻(xiàn)[3]，分別配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、KNO3為溶質(zhì)的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%和92.5%。而RH分別為52%、60%、75%的條件均可在藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中實(shí)現(xiàn)。

2.2 不同RH條件下的吸濕率[4]

取“2.1”項(xiàng)下不同飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，干燥器內(nèi)置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱內(nèi)放置48h至恒濕。取鹽酸頭孢替安原料約2g，置稱量瓶中精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置于穩(wěn)定性試驗(yàn)箱或恒溫恒濕培養(yǎng)箱內(nèi)保存，平行操作3份，分別在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。

吸濕率=[(吸濕后藥粉重量吸濕前藥粉重量)/吸濕前藥粉重量]×100%。

不同濕度條件下不同時(shí)間鹽酸頭孢替安吸濕率結(jié)果見表1。

表1 不同濕度不同時(shí)間的吸濕率

根據(jù)鹽酸頭孢替安不同的吸濕時(shí)間，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制不同濕度下的吸濕率曲線，詳見圖1。

圖1 注射用鹽酸頭孢替安不同濕度下的吸濕率曲線圖

由不同濕度不同時(shí)間的吸濕率測定結(jié)果表明，本品比較容易吸濕，在52%相對濕度條件下8小時(shí)內(nèi)吸濕增重了1.89%。在43%的相對濕度條件下，8小時(shí)吸濕增重增加了1.80%左右。在相對濕度為92.5%和75.0%的環(huán)境下放置：24小時(shí)，肉眼觀察，本品由震搖易散的白色粉末凝結(jié)成震搖不散的淡黃色的餅狀物；48小時(shí)后，餅狀物的顏色由淡黃色變成黃色；96小時(shí)后，餅狀物的顏色變成深黃色且成粘稠的膠態(tài)狀。

2.3 臨界相對濕度的確定

從“2.1”項(xiàng)吸濕率結(jié)果可知在不同濕度條件下24小時(shí)內(nèi)吸濕最快，24小時(shí)后吸濕相對緩慢，RH92.5%、RH75%、RH60%、RH 52%、RH 43%條件下 24小時(shí)吸濕率分別為 6.43%、5.61%、4.33%、4.28%、4.07%，采用相對低濕（RH60%、52%、43%）條件下的吸濕率可繪制一條直線，相對高濕（92.5%、75.00%、60%）條件的吸濕率再繪制一條直線，兩條直線相交點(diǎn)即臨界相對濕度。詳見圖2。

圖2 注射用鹽酸頭孢替安臨界相對濕度測定曲線圖

臨界相對濕度測定曲線圖表明，本品的臨界相對濕度在58%左右。因此，無菌分裝時(shí)分裝環(huán)境的相對濕度應(yīng)該控制在58%以下為宜。

3 討論

通過對注射用鹽酸頭孢替安的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)水分含量越高其質(zhì)量穩(wěn)定性越差，水分含量低于2%最佳，所以應(yīng)對其水分進(jìn)行嚴(yán)格控制。鹽酸頭孢替安原料本身水分含量較低且均小于0.5%，而生產(chǎn)過程中（主要是無菌分裝過程）水分含量有所增加，其原因?yàn)樵纤幈旧砭哂休^強(qiáng)的吸濕性以及無菌分裝需要相應(yīng)的時(shí)間。

為了確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性就必須對無菌分裝環(huán)境以及分裝時(shí)間進(jìn)行控制，即環(huán)境濕度越低越好，分裝時(shí)間越短越好，但相對濕度太低（低于30%）時(shí)，人易出現(xiàn)口干、唇裂、流鼻血等現(xiàn)象，故生產(chǎn)車間不宜將濕度長時(shí)間控制在30%以下?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）中生產(chǎn)時(shí)環(huán)境的濕度要求通常為45%～65%，溫度18～26℃。結(jié)合本品的吸濕性結(jié)果RH31.0%～60.0%條件下，4小時(shí)水分增加1%左右，設(shè)定生產(chǎn)本品時(shí)環(huán)境的相對濕度控制在40%～55%，4小時(shí)內(nèi)完成分裝。整個(gè)工藝過程中盡可能的密閉，盡量減少樣品水分的增加。分別使用兩批原料藥按上述規(guī)定的濕度條件及分裝時(shí)間在GMP車間進(jìn)行放大生產(chǎn)，成品水分含量均低于1%，完全可以確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

本試驗(yàn)為注射用鹽酸頭孢替安在工業(yè)化生產(chǎn)中控制合理的相對環(huán)境濕度及分裝工藝條件提供了科學(xué)依據(jù)。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于修訂注射用鹽酸頭孢替安說明書的通知[S].國食藥監(jiān)注[2006]549號(hào),2006：10-28.

［2］上海先鋒藥業(yè)有限公司.注射用鹽酸頭孢替安說明書[S].修改日期：2011，11-18.

［3］周士琨.固體藥劑的穩(wěn)定性[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1984:214.

［4］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版，北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄5、附錄208.