邵 宇，齊加奎，羅自強(qiáng)

( 湖北民族學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 恩施445000)

1，3，4－噻二唑是一類含有S、N 雜原子的五元雜環(huán)化合物，該類化合物具有明顯的共軛效應(yīng)和芳香性，主要是以2，5 位上的氫被取代以后的衍生物的形式存在，具有“碳氮硫”交替連接的基本骨架結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能作為活性中心螯合生物體中的某些金屬離子，具有很好的組織細(xì)胞通透性，利于在生物體內(nèi)的吸收和傳輸、更好地發(fā)揮作用［1］．因此，此類化合物越來(lái)越引起人們的關(guān)注．大量文獻(xiàn)報(bào)道雜環(huán)化合物極具生物活性，“高效、低毒、安全”，雜環(huán)化合物的開(kāi)發(fā)潛力很大，是藥物和農(nóng)藥化學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)［2－8］．其中2－氨基－5－巰基－1，3，4－噻二唑由于其易于和其它活性亞結(jié)構(gòu)拼接，在新藥的開(kāi)發(fā)、研制中備受關(guān)注．肟酯類化合物也是一類具有廣譜生物活性的物質(zhì)，在醫(yī)藥上被用作殺菌、抗菌;在農(nóng)藥中被用作殺蟲(chóng)、除草、殺菌等［9－18］．

依據(jù)新化合物設(shè)計(jì)中的生物電子等排原理和活性疊加原理，將1，3，4－噻二唑和肟酯兩個(gè)活性亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行拼接，設(shè)計(jì)合成了未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的6 種化合物，以期初篩出具有高生物活性的新化合物，其合成路線見(jiàn)圖1．

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig．1 Synthetic route of compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

ThermoNicoler IR200 型紅外光譜儀(KBr 壓片，美國(guó)Nicolet 公司);Bruker Esquire 3000 質(zhì)譜儀(EI 離子源，美國(guó)Brulier 公司);EI 離子源(美國(guó)Brulier 公司);Bruker DPX 400 MHz 核磁共振儀(TMS 作內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑，美國(guó)Bruker 公司);Flash EA 1l12 型元素分析儀(德國(guó)Elementar 公司);X－6 型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司);JA2003 型電子天平(北京賽多利斯儀器有限公司)．

氨基硫脲為化學(xué)純，其他試劑均為分析純．

1．2 實(shí)驗(yàn)步驟

1．2．1 2－氨基－5－巰基－1，3，4－噻二唑的合成 參照文獻(xiàn)［19－20］合成，產(chǎn)率75．2%，m． p． 234～235℃．

1．2．2 中間體2 的合成 分別取0．1mol 的芳香醛、0．12mol 的鹽酸羥胺和30mL 無(wú)水乙醇，加入到250mL 的三口燒瓶中，充分?jǐn)嚢?，油浴升溫?0℃，分批次加入0．12 mol 的氫氧化鈉，回流2 h，冷卻至室溫，有大量白色固體出現(xiàn)，抽濾，洗滌，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色晶體．

1．2．3 中間體3 的合成 取0．008 mol 的中間體2 于三口瓶中，加20 mL 無(wú)水乙醚，攪拌至完全溶解;加入0．015 mol 的碳酸鉀和適量分子篩;再取0．01 mol 的氯乙酰氯溶于10 mL 無(wú)水乙醚，緩慢的滴入三口瓶;升溫回流，TLC 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，取濾液，減壓蒸餾除溶劑，無(wú)水乙醚重結(jié)晶，晾干備用．

1．2．4 目標(biāo)化合物的合成 取0．01 mol 的中間體1 和0．01 mol 的中間體3 于三口瓶中，加30 mL 無(wú)水乙醇，再加入0．01 mol 的氫氧化鈉，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙?，升溫?0℃，TLC 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除溶劑，再用2 mol/L 氫氧化鈉溶液洗滌，抽濾，取濾餅，晾干，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品3a～3f．

目標(biāo)化合物的理化數(shù)據(jù)和元素分析數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，紅外光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，1H NMR 數(shù)據(jù)見(jiàn)表3．

表1 目標(biāo)化合物(3a～3f)的理化數(shù)據(jù)和元素分析數(shù)據(jù)Tab．1 Physical and elementary analysis data of compounds (3a～3f)

表2 目標(biāo)化合物(3a～3f)的紅外光譜數(shù)據(jù)Tab．2 IR data of compounds (3a～3f)

表3 目標(biāo)化合物(3a～3f)的1H NMR 數(shù)據(jù)Tab．3 1H NMR data of compounds (3a～3f)

2 結(jié)果與討論

2．1 關(guān)于合成

1)合成中間體2 的時(shí)候，雖然氯乙酰氯的活性很高，但與肟的反應(yīng)很慢，并且與體系中的水易發(fā)生水解反應(yīng)，因此，本實(shí)驗(yàn)步驟中首先要確保所用的乙醚及肟必須嚴(yán)格除水，合成時(shí)采取防水措施;再者因?yàn)轷Ｂ扰c肟的反應(yīng)會(huì)生成水，所以為了反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副反應(yīng)的發(fā)生，在反應(yīng)容器中加入了適量的分子篩以及時(shí)除去反應(yīng)生成的水．2)對(duì)于中間體1，雖然很多文獻(xiàn)報(bào)道了中間體1 存在兩種同分異構(gòu)，如圖2，并且文獻(xiàn)報(bào)道的中間體1 與鹵代烴反應(yīng)也會(huì)有兩種產(chǎn)物．但在本實(shí)驗(yàn)中，由于所用的氫氧化鈉與中間體1 等量，再者氫氧化鈉堿性相對(duì)文獻(xiàn)所用有機(jī)堿大大減小，所以中間體1 與氫氧化鈉反應(yīng)后負(fù)電荷集中在巰基負(fù)離子而不是氮負(fù)離子，從而得到了單一的目標(biāo)產(chǎn)物．

圖2 堿性條件下同分異構(gòu)反應(yīng)機(jī)理Fig．2 Mechanism of tautomerization under basic condition

3)在合成目標(biāo)產(chǎn)物的時(shí)候，因?yàn)橹虚g體2 中存在酯鍵及亞胺鍵，它們?cè)趬A性水溶液中都可能發(fā)生水解反應(yīng)，所以加入的氫氧化鈉的量一定要和中間體2 等量，以確保反應(yīng)體系維持在pH=7;并且由于中間體3 與中間體1 的反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)，中間體1 在氫氧化鈉的作用下變成鹽，對(duì)應(yīng)產(chǎn)生的巰基負(fù)離子的親核能力較強(qiáng)，故參照類似文獻(xiàn)選擇在較低的溫度下反應(yīng)，從而減少了水解反應(yīng)的進(jìn)行．該步反應(yīng)的可能機(jī)理如圖3 所示．

圖3 反應(yīng)機(jī)理Fig．3 Mechanism of reaction

2．2 目標(biāo)化合物的波譜特征

目標(biāo)化合物的IR 中1350 cm－1左右出現(xiàn)噻二唑雜環(huán)中C=N 雙鍵的吸收峰，1520 cm－1左右出現(xiàn)苯環(huán)的特征碳骨架伸縮震動(dòng)吸收峰，3 100 cm－1左右出現(xiàn)噻二唑環(huán)NH2的吸收峰，同時(shí)，在1100 cm－1左右沒(méi)有出現(xiàn)硫羰基的特征吸收，證明了對(duì)于合成目標(biāo)化合物反應(yīng)機(jī)理的分析具有合理性;1H NMR 中δ7．4 左右出現(xiàn)苯環(huán)上氫的化學(xué)位移，δ8．22 左右為苯環(huán)側(cè)鏈α 位N=CH 中氫的化學(xué)位移;元素分析結(jié)果與理論值吻合良好．以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，所合成的化合物確為合成路線中所示化合物結(jié)構(gòu)．

3 結(jié)論

1)以氯乙酰氯與不同芳香肟在無(wú)水條件下反應(yīng)，以較高產(chǎn)率得到重要中間體3．

2)在堿性條件下中間體1 與中間體3 發(fā)生親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物肟酯，對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了元素分析、紅外及核磁氫譜的詳細(xì)表征．

［1］ H Rajak，C K Behera，R S Pawar，et al．A novel series of 2，5－disubstituted 1，3，4－thiadiazoles as potential anticonvulsant agent［J］．Chin Chem Lett，2010，21:1149－1152．

［2］ 魏學(xué)，鄭玉國(guó)，薛偉，等．新型1，2，4－三唑并［3，4－6］－1，3，4－噻二唑類衍生物合成及其抗病毒活性［J］．合成化學(xué)，2010，18:595－598．

［3］ 杜海堂，杜海軍．6－取代－3－(3，4，5－三甲氧基苯基)－1，2，4－三唑［3，4－b］［1，3，4］噻二唑的合成與生物活性［J］．有機(jī)化學(xué)，2010，30:137－141．

［4］ 楊超，楊松，宋寶安，等．2－取代硫醚(砜)－5－(4－硝基或4－甲氧苯基)－1，3，4－噻二唑類化合物的合成及抑菌活性［J］．有機(jī)化學(xué)，2010，30:1327－1334．

［5］ 劉玉婷，晏會(huì)新，尹大偉，等．2，5－二取代－1，3，4－噻二唑類化合物的合成及應(yīng)用研究［J］．精細(xì)化工中間體，2009，39:8－12．

［6］ 冉兆晉，車超，李楠，等．吡啶衍生物研究(XI):2－仲丁胺基－5－(2－氯吡啶4－基)－1，3，4－噻二唑?qū)τ钞悩?gòu)體的合成及除草活性［J］．農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007(9):411－414．

［7］ 曹宇，史伯安．雙雜環(huán)α－氨基磷酸酯的合成及其生物活性研究［J］．化學(xué)研究與應(yīng)用，2012，24(11):1725－1728．

［8］ 宋寶安，陳才俊，楊松，等．2－取代硫醚－5(3，4，5－三甲氧基苯基)－1，3，4－噻二唑類化合物的合成、結(jié)構(gòu)與體外抗癌活性［J］．化學(xué)學(xué)報(bào)，2005，63(18):1720－1726

［9］ 武現(xiàn)麗，高偉霞，馬兵，等．含1，3，4－噻二唑α－氨基膦酸酯的合成及其表征［J］．有機(jī)化學(xué)，2009，29(9):1429－1433．

［10］ 曹宇．雙1，3，4－噻二唑基取代脲的合成及其生物活性研究［J］．化學(xué)研究與應(yīng)用，2012，24(7):1095－1098．

［11］ 曹宇，史伯安，陳巖．雙噻二唑基－α－氨基膦酸酯的合成及其生物活性研究［J］．精細(xì)化工，2012，29(1):49－51．

［12］ 宋寶安，蔣木庚，吳揚(yáng)蘭，等．對(duì)N－三氟甲基苯基－α－氨基烷基膦酸酯的合成、晶體結(jié)構(gòu)及生物活性［J］．有機(jī)化學(xué)，2003，23(9):967－972．

［13］ 喬柱，張劍，廖國(guó)輝．新型含1，2，4－噻二唑環(huán)的甲氧丙烯酸酯類化合物的合成及抑菌活性［J］．農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào)，2011，13(2):197－200．

［14］ 曹宇，謝艷，史伯安，等．雙1，3，4－噻二唑基苯甲酰脲的合成及生物活性研究［J］．化學(xué)試劑，2012，34(11):982－984．

［15］ 李太公，劉建平，韓金濤，等．α－苯磺?；h(huán)十二酮肟酯的合成及除草活性研究［J］．有機(jī)化學(xué)，2009，29(6):898－903．

［16］ 崔平，劉新華，智麗萍，等．新型5－芳基－N－吡唑肟酯化合物的合成與殺菌活性［J］．應(yīng)用化學(xué)，2008，25(7):820－824．

［17］ 柳愛(ài)平，何海軍，劉興平，等．新型含肟醚Strobilurins 衍生物的合成及殺菌活性研究［J］．有機(jī)化學(xué)，2009，29(9):1381－1386．

［18］ 劉衛(wèi)東，蘭世林，蘭支利，等．含甲硫基和肟醚基的N－甲氧基氨基甲酸酯類化合物的合成及生物活性研究［J］．有機(jī)化學(xué)，2006，26(8):1115－1119．

［19］ 曹宇，陳巖，史伯安．微波合成噻二唑α－氨基磷酸酯及其生物活性研究［J］．化學(xué)試劑，2012，34(5):398－400．

［20］ 曹宇，瞿艷，余秀平，等．一種新型惡二唑基肟酯的合成及表征［J］．湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2014，32(3):294－296．