郭曉英，吳漢斌，吳 杲

（1.濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院藥學科，青島266071；2.同濟大學附屬東方醫(yī)院藥劑科，上海200120；3.解放軍第四一一醫(yī)院藥學科，上海200081）

［本文編輯］蘭 芬

抗菌藥物是臨床應用最廣泛的一類藥物，近年來由于不合理使用抗菌藥物導致的細菌耐藥性、藥物不良反應等問題日趨嚴重。定期考察抗菌藥物使用情況與細菌耐藥率的相關性，對于指導臨床合理使用抗菌藥物，減少耐藥菌株的產(chǎn)生具有重要意義。結合抗菌藥物專項整治活動，作者對濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院2010－2012年的抗菌藥物使用情況及2012年細菌耐藥率進行了調查，報道如下。

1 材料和方法

1.1 資料來源 回顧性調查濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院2010－2012年所有抗菌藥物的用量，同一品種不同規(guī)格的藥品換算成同一規(guī)格進行計算。采用WHO藥物統(tǒng)計合作中心規(guī)定的限定日劑量（DDD），結合《新編藥物學》第17版和藥品說明書，采用藥品主要適應證的成人治療量作為DDD，計算用藥頻度（DDDs）。DDDs＝某藥品的年用量／DDD。

1.2 病原學檢測和藥敏試驗 病原學檢測及藥敏試驗結果由濟南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院細菌室提供。采用VITEK系統(tǒng)（法國Bio Merieux公司），以常規(guī)生化試驗鑒定菌種。采用Kirby Bauer瓊脂擴散法進行藥敏試驗，使用 Mueller Hinton（MH）培養(yǎng)基和抗菌藥物紙片，以金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853為質控菌（英國Oxoid公司）。按NCCLS（2010年版）選藥規(guī)則、判讀標準和質控要求進行菌種判定和藥敏試驗。

2 結 果

2.1 DDDs排序靠前的抗菌藥物 本院2010－2012年所用抗菌藥物共涉及12個大類63個品種。DDDs排序靠前的抗菌藥物在3年中有所變化，但差異不大，包括10種頭孢菌素、4種含β－內酰胺酶抑制劑的復方制劑、3種大環(huán)內酯類、2種頭霉素、2種碳青霉烯類、1種喹諾酮類、1種單環(huán)β－內酰胺類及1種林可霉素類（見表1）。左氧氟沙星和頭孢克洛的DDDs最高，始終處于領先地位，但總體呈下降趨勢。特殊管理類抗菌藥物美羅培南和帕尼培南的用量明顯下降，多種限制使用類抗菌藥物（氨曲南、頭孢丙烯、頭孢西丁鈉、頭孢替安、頭孢吡肟、阿莫西林／克拉維酸鉀、頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉、哌拉西林鈉／三唑巴坦）的用量也有所下降，非限制使用類抗菌藥物如頭孢噻吩和頭孢拉定的用量有所上升。DDDs排序靠前的抗菌藥物中，第一代頭孢菌素有2種，頭孢拉定和頭孢噻吩；第二代頭孢菌素有4種，頭孢克洛、頭孢替安、頭孢丙烯和頭孢呋辛鈉；第三代頭孢菌素有3種，頭孢唑肟、頭孢噻肟鈉和頭孢曲松鈉；第四代頭孢菌素頭孢吡肟在2010年的用量排列第18位。由此可見，臨床對于頭孢菌素的用量是非常大的。用量較大的含β－內酰胺酶抑制劑的復方制劑有4種，頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉、哌拉西林鈉／三唑巴坦、阿莫西林／克拉維酸鉀和阿莫西林／舒巴坦鈉。

表1 2010－2012年DDDs排序靠前的抗菌藥物Table 1 The DDDs of the rank of antibacterials from 2010to 2012

由表1可見，3年中許多抗菌藥物的用量均有所下降，特別是2011年開展抗菌藥物專項整治后，特殊使用類和限制使用類抗菌藥物的用量均明顯下降，而一些非限制使用類抗菌藥物的用量有所上升。尤其是一些分級管理改變的抗菌藥物，如氨曲南（舊的分級管理中沒有明確規(guī)定，新的分級管理列為限制使用類）、頭孢替安（舊的分級管理中列為非限制使用類，新的分級管理列為限制使用類）的用量下降更顯著。表明抗菌藥物專項整治取得成效，前兩年的抗菌藥物使用中部分不符合《抗菌藥物臨床應用指導原則》的情況有所改善。

2.2 2012年醫(yī)院的常見分離菌 2012年本院臨床分離菌最常見的5種細菌為大腸桿菌（1231株）、金黃色葡萄球菌（1231株）、銅綠假單胞菌（758株）、肺炎克雷伯菌（707株）和鮑曼不動桿菌（580株）。

2.3 5種常見分離菌對抗菌藥物的耐藥率 5種常見分離菌對抗菌藥物的耐藥率見表2。大腸桿菌是本院2012年臨床分離最多的細菌之一，它對應用最廣泛的β－內酰胺類抗菌藥物，包括青霉素類和頭孢菌素的耐藥率均較高。肺炎克雷伯菌對β－內酰胺類抗菌藥物的耐藥率也較高，但對第四代頭孢菌素比較敏感。鮑曼不動桿菌對慶大霉素、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、復方磺胺甲唑、頭孢噻肟鈉、妥布霉素、頭孢他啶和哌拉西林鈉的耐藥率均＞80%。金黃色葡萄球菌對傳統(tǒng)抗菌藥物，如青霉素、苯唑西林鈉、環(huán)丙沙星耐藥率很高，但對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺基本保持敏感。銅綠假單胞菌對常用的抗菌藥物仍保持較高的敏感性，耐藥率均＜30%。氨曲南對G－菌，如肺炎克雷伯菌和大腸桿菌的耐藥率分別達53.75%和49.28%，高于全國同期水平（34.0%和44.8%）［1］。

3 討 論

本院臨床分離菌的耐藥率監(jiān)測結果與文獻［2］數(shù)據(jù)相似。但由于受管理和技術因素影響，本院細菌室進行藥敏試驗時采用選擇性方法，造成藥敏試驗資料不完整，給醫(yī)院細菌耐藥情況分析帶來一定難度。大腸桿菌是腸道正常菌群，可因入侵腸外組織及機體免疫力下降等因素而成為條件致病菌，引起多部位感染。大腸桿菌是本院2012年臨床分離最多的細菌之一，對β－內酰胺類藥物的耐藥率很高。大量應用β－內酰胺類抗菌藥物是導致產(chǎn)超廣譜β－內酰胺酶菌株分離率急劇上升的主要誘因，以大腸桿菌和肺炎克雷伯菌居多，濫用抗菌藥物必將導致耐藥菌株的快速增長和擴散［3］。針對產(chǎn)酶耐藥菌株，臨床可選用含β－內酰胺酶抑制劑的復方制劑，但本院的大腸桿菌對該類抗菌藥物也產(chǎn)生較高的耐藥率，如對哌拉西林鈉／三唑巴坦耐藥率為50.38%，頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉耐藥率為74.65%，全國水平僅分別為6.7%和14.5%［4］，提示本院對產(chǎn)β－內酰胺酶大腸桿菌暫時不能應用含β－內酰胺酶抑制劑的復方制劑。本院肺炎克雷伯菌對大多數(shù)β－內酰胺類抗菌藥物均有一定的耐藥性，對含β－內酰胺酶抑制劑復方制劑的耐藥率也高于全國水平，只對碳青霉烯類高度敏感［4］。細菌耐藥率增加與本院近3年中β－內酰胺類抗菌藥物的大量使用密切相關，例如對肺炎克雷伯菌常用的經(jīng)驗有效的頭孢西丁鈉在本院的耐藥率已經(jīng)達到52.24%，遠高于國內其他醫(yī)院［4］。進一步分析原因發(fā)現(xiàn)，《抗菌藥物臨床應用指導原則》要求頭孢西丁鈉僅限于腹腔、膽道感染，而在本院的實際應用遠超出這一限制。因此，嚴格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應用指導原則》是規(guī)范抗感染治療，并防止細菌耐藥的保證。本院臨床分離的鮑曼不動桿菌對頭孢他啶、左氧氟沙星等多種常用抗菌藥物耐藥率明顯高于全國水平［4］。碳青霉烯類被認為是治療重癥鮑曼不動桿菌感染的主要抗菌藥物，而本次調查顯示該病菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率高達76.41%和77.33%［4］。治療銅綠假單胞菌的敏感藥物頭孢他啶和氨曲南的耐藥率也有上升趨勢，高于全國水平［4］。上述異常的細菌耐藥率數(shù)據(jù)反映了本院抗感染治療的部分問題，應該引起臨床醫(yī)師和藥師的關注。

表2 2012年5種常見分離菌對抗菌藥物的耐藥率Table 2 Drug resistant rates of 5commonly isolated bacteria to antibacterials（%）

近年來，G＋菌感染有增多趨勢，藥敏試驗結果顯示，本院金黃色葡萄球菌對多種使用頻率較高的廣譜抗菌藥物，如青霉素、克林霉素、紅霉素的耐藥率也較高，明顯高于全國水平［5］，只有窄譜抗G＋菌的藥物萬古霉素和利奈唑胺對其有較好的敏感性。金黃色葡萄球菌為臨床常見致病菌，可從身體各部位分離到，且能產(chǎn)生多種毒素和侵襲性酶，可能引發(fā)嚴重的感染性疾病，并可出現(xiàn)多種耐藥基因導致耐藥，從而很難治療。針對金黃色葡萄球菌感染，臨床應謹慎、合理使用萬古霉素，注重保護萬古霉素的敏感性，同時加強對金黃色葡萄球菌耐藥性監(jiān)測［6］。

細菌的耐藥率除了與天然耐藥性有關，還與抗菌藥物的使用頻率密不可分。抗菌藥物的使用頻率高，使用時間長，不規(guī)范使用或濫用，都會導致細菌耐藥率增高。通過對醫(yī)院感染細菌菌種的鑒定及耐藥率的監(jiān)測，了解地區(qū)性細菌耐藥率的變化趨勢，對合理使用抗菌藥物，減緩耐藥菌株的產(chǎn)生具有重要意義。本次調查也發(fā)現(xiàn)，本院檢測細菌耐藥的試劑存在與臨床實際使用藥物脫節(jié)的現(xiàn)象，造成部分數(shù)據(jù)缺失。醫(yī)院應加強抗菌藥物與藥敏試驗的管理，保證藥敏試驗數(shù)據(jù)完整并與臨床所用抗菌藥物相一致，以便臨床醫(yī)師能夠有效參考藥敏結果，選擇敏感藥物。醫(yī)院還應控制藥物的使用頻率以及使用時間，有計劃地輪換用藥。通過抗菌藥物分級管理、用量監(jiān)控、應用情況分析等措施，規(guī)范抗菌藥物的使用，從而保證抗菌藥物在臨床應用持續(xù)有效。

［1］呂 媛，王 珊.衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2011年度腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測［J］.中國臨床藥理學雜志，2012，28（12）：937－940，957.LüYuan，Wang Shan.Ministry of Health National Antimicrobial Resistance Investigation Net annual report of 2011：surveillance of antimicrobial resistance inEnterobacteriaceaein China［J］.Chin J Clin Pharmacol，2012，28（12）：937－940，957.In Chinese with English abstract.

［2］陳 靜，范芳芳.2007－2011年新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院住院病人抗菌藥物使用及細菌耐藥性分析［J］.藥學服務與研究，2013，13（4）：291－295.Chen Jing，F(xiàn)an FangFang.Utilization of antibacterials in inpatients and analysis of bacterial drug resistance of the Fifth Hospital Affiliated to the Xinjiang Medical University from 2007to 2011［J］.Pharm Care Res，2013，13（4）：291－295.In Chinese with English abstract.

［3］張永恩，陳 茜，牛肖梅，等.產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的臨床分布及耐藥性特點［J］.海南醫(yī)學，2013，24（2）：257－260.Zhang YongEn，Chen Qian，Niu XiaoMei，etal.Clinical distribution of ESBL－producingE.coliandK.pneumoniaeand analysis of drug resistance［J］.Hainan Med J，2013，24（2）：257－260.In Chinese with English abstract.

［4］陳宏斌，趙春江，王 輝，等.2011年中國13家教學醫(yī)院院內感染常見病原菌耐藥性分析［J］.中華內科雜志，2013，52（3）：203－212.Chen HongBin，Zhao ChunJiang，Wang Hui，etal.Analysis of resistance of nosocodial infection pathogens isolated from 13 teaching hospitals in 2011［J］.Chin J Intern Med，2013，52（3）：203－212.In Chinese with English abstract.

［5］鄭 波，呂 媛.衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2011年革蘭陽性菌耐藥監(jiān)測［J］.中國臨床藥理學雜志，2012，28（12）：888－892.Zheng Bo，LüYuan.Ministry of Health National Antimicrobial Resistance Investigation Net annual report of 2011：antimicrobial resistance surveillance of gram－positive cocci［J］.Chin J Clin Pharmacol，2012，28（12）：888－892.In Chinese with English abstract.

［6］趙春江，王 輝，劉穎梅，等.北京四家醫(yī)院社區(qū)獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染的流行病學調查［J］.中華檢驗醫(yī)學雜志，2012，35（3）：237－242.Zhao ChunJiang，Wang Hui，LiuYingMei，etal.Epidemiological investigation of community－acquired methicillin resistantStaphylococcusaureusinfection from 4hospitals in Beijing［J］.Chin J Lab Med，2012，35（3）：237－242.In Chinese with English abstract.