丁臘生

(南京炮兵學(xué)院牽引火炮系軍事基礎(chǔ)教研室 江蘇南京 211132)

對所有哺乳動物而言,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的復(fù)雜性主要體現(xiàn)為在不同條件下產(chǎn)生的精確應(yīng)答,包括從簡單的睫毛運(yùn)動到極為復(fù)雜的人類語言。所有這些肌體運(yùn)動的目的都是為了能夠獲得更好的生存條件。就人類而言,競爭不僅僅只意味著對事物的獲得和占有,也是指個(gè)體通過多種復(fù)雜精確的行為應(yīng)答反映以便更好的適應(yīng)復(fù)雜社會條件下生存。在這個(gè)過程中,個(gè)體的認(rèn)知功能就起到了重要的作用。

過去的20年里大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),身體活動可以作為老年認(rèn)知功能下降最初的預(yù)防手段。具有代表性的流行病學(xué)研究一貫地認(rèn)為老年認(rèn)知活動和身體活動存在正相關(guān)[1]。然而,也有一些學(xué)者沒有觀察到身體活動與大腦認(rèn)知功能的這些關(guān)系。最近,hamer和chida通過分析近期的研究成果,包括在對163797名患者的基礎(chǔ)上篩選的3219例隨訪的研究后。隨后得出身體活動與患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。從近幾年的臨床和同期性研究可以發(fā)現(xiàn),身體活動可以有效預(yù)防老年認(rèn)知功能的減退。通過文獻(xiàn)資料查閱身體活動對認(rèn)知功能的積極作用還是比較可信的,并且一些數(shù)據(jù)分析已經(jīng)得出這樣的結(jié)論。Colcombe和kramer通過對有氧訓(xùn)練組和對照組的對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),有氧運(yùn)動練習(xí)對認(rèn)知功能產(chǎn)生積極的影響,最近的大量研究也證明這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

本文就身體活動對認(rèn)知功能影響方面的研究進(jìn)行綜述。同時(shí)討論了外周環(huán)境對神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)關(guān)系。還就身體活動對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。并討論了未來研究的方向和熱點(diǎn)。

1 環(huán)境對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究

很多關(guān)于環(huán)境和中樞神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)研究是基于所謂的豐富環(huán)境條件下的。豐富環(huán)境是指包含了多種運(yùn)動情境的實(shí)驗(yàn)環(huán)境,通常需要身體活動的增加。盡管很難區(qū)別身體活動的本質(zhì)以及與認(rèn)知刺激的關(guān)系,許多學(xué)者認(rèn)為這兩種條件對中樞神經(jīng)的影響是一致的[2]。行為干預(yù)諸如把動物置于豐富環(huán)境或者允許它們自主鍛煉揭示了認(rèn)知刺激和身體活動對中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的影響是不同的。較為經(jīng)典的Van Praag實(shí)驗(yàn)證實(shí),豐富環(huán)境可以導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生的增加,單獨(dú)的跑輪運(yùn)動也可以提高神經(jīng)再生的發(fā)生。隨后的研究也進(jìn)一步證實(shí),豐富環(huán)境和身體活動對中樞神經(jīng)的影響是有區(qū)別的;身體活動通過前體細(xì)胞的增值誘導(dǎo)神經(jīng)的發(fā)生,豐富環(huán)境促進(jìn)突觸的發(fā)生。而且,從分子水平來看,這兩種實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也有很大區(qū)別,豐富環(huán)境增加了成熟神經(jīng)元突觸小泡蛋白和突出后蛋白(psd-95)的表達(dá),身體活動后控制突觸可塑性表達(dá)的一些重要的基因表達(dá)上升。而且,身體活動與齒狀回(LTP)增加和海馬區(qū)有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶能力提高有很大的相關(guān)。

2 骨骼肌和中樞神經(jīng)的分子耦合

中樞神經(jīng)和其外周神經(jīng)相互功能關(guān)系被看作是單向的信息流動用以調(diào)節(jié)控制肌肉的功能,并最終實(shí)現(xiàn)肌肉收縮?？紤]到運(yùn)動在生物體適應(yīng)環(huán)境過程中所扮演的重要角色,信息向上逆流到達(dá)中樞神經(jīng)的假設(shè)似乎被人所認(rèn)可,有可能起到反饋功能[3]。這個(gè)觀點(diǎn)被很多研究者所認(rèn)同,包括隨著跑速的增加大鼠海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞和中間神經(jīng)元放電頻率隨之增加。

目前,我們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的信號通路的分子機(jī)制認(rèn)識還不是很清楚。資料顯示,身體活動與能量平衡對神經(jīng)的功能起到重要作用。大腦對急性身體活動的代謝反應(yīng)不僅僅是肌肉的運(yùn)動、敏感性和心血管的自律性控制。相反,McCloskey研究發(fā)現(xiàn),長期自主跑輪運(yùn)動后氧化能力增加僅僅發(fā)生在運(yùn)動皮層的紋狀體及邊緣系統(tǒng),而不是在大鼠的海馬區(qū)域。大強(qiáng)度訓(xùn)練時(shí)乳酸在骨骼肌中的大量堆積提示其作為細(xì)胞能量載體來回往返于腦內(nèi)。運(yùn)動增加骨骼肌丙酮酸脫氫酶的轉(zhuǎn)錄,限制了骨骼肌對葡萄糖的利用以保證大腦對能量代謝需求的增加。而且,有證據(jù)表明身體活動對神經(jīng)功能的影響是間接或獨(dú)立的能量代謝[4]。身體鍛煉顯著增加海馬UCP2的水平,UCP2作為線粒體蛋白可以從ATP復(fù)合物中分解氧化底物。Vaynman提出UCP2存在于突觸前膜和后膜可以使神經(jīng)元線粒體限制氧化應(yīng)激,增加ATP水平和調(diào)節(jié)鈣離子水平。這種調(diào)節(jié)隨后通過囊泡釋放蛋白,例如突觸蛋白1和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(cAMP激酶)分別影響囊泡的釋放[5]。這些結(jié)果表明,體育鍛煉主要是通過能量代謝途徑調(diào)節(jié)突觸可塑性的基物對學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響。最終,UCP2可以作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的能量代謝機(jī)制,比如,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。事實(shí)上,UCP2調(diào)節(jié)BDNF的合成及其下游的效應(yīng)分子(CREB和CAMK-II)。

3 運(yùn)動的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

身體活動有益于認(rèn)知功能改善的生物學(xué)機(jī)制仍然存在爭議。已經(jīng)證實(shí)身體活動通過不同的分子機(jī)制影響血管的生成、神經(jīng)再生和突觸發(fā)生[6]。

3.1 運(yùn)動與血管再生

大腦的血管系統(tǒng)貫穿生命始終并有高度的可塑性。任何增加大腦血管的再生導(dǎo)致增加大腦血流都有可能有效的延緩和減輕老年認(rèn)知功能的下降。大量的實(shí)驗(yàn)表明身體活動可以誘導(dǎo)血管的再生。越來越多的證據(jù)表明,改善大腦血供情況可改善機(jī)體行為能力。例如,對人和嚙齒類動物給與紅細(xì)胞生成素可以改善其認(rèn)知能力。大量的人和動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),短暫增加腦血流量可以提高運(yùn)動表現(xiàn)水平。除此之外,隨后對嚙齒類和靈長類動物實(shí)驗(yàn)表明,體能訓(xùn)練不僅增加運(yùn)動皮層的血管再生,在大腦的其他區(qū)域血管的再生更加明顯。Churchill假設(shè)認(rèn)為,血管再生可以發(fā)生在大腦的任何區(qū)域,只要該區(qū)域被激活并且沒有足夠的血管滿足長期神經(jīng)活性所需的氧份的增加。Black通過對比有氧適應(yīng)訓(xùn)練和動作技能學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)這兩種不同的運(yùn)動方式分別對大腦的脈管系統(tǒng)和突觸的連通性產(chǎn)生影響作用。

3.2 運(yùn)動與神經(jīng)再生

大部分成人腦區(qū),神經(jīng)再生發(fā)生在一些特定的區(qū)域,例如,亞粒狀區(qū)域、海馬DG的顆粒細(xì)胞層側(cè)腦室管膜下層,為應(yīng)對中風(fēng)、癲癇以及損傷等大腦缺血情況。對神經(jīng)再生的研究主要集中于外部刺激對神經(jīng)增值的調(diào)節(jié)和新生神經(jīng)元的存活率的研究。包括激素、生長因子、藥物和神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)影響海馬的神經(jīng)再生。身體活動和豐富環(huán)境同樣也影響神經(jīng)發(fā)生,動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),運(yùn)動誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞增值和細(xì)胞的存活發(fā)生在不同的身體發(fā)展階段,包括幼兒期、青少年期、中年期和老年期。

4 運(yùn)動改善認(rèn)知能力下降的分子機(jī)制

4.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

近年來,很多研究主要集中于身體活動對認(rèn)知功能影響的分子機(jī)制。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)被認(rèn)為是一個(gè)重要的影響因子。BDNF在成年和未成年大腦中參與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)保護(hù)、增長和分化,注射BDNF可以增加海馬細(xì)胞增值,阻止BDNF可以減少細(xì)胞增值。除去BDNF傳統(tǒng)的營養(yǎng)功能之外,BDNF還是控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸可塑性變化的主要調(diào)節(jié)物。BDNF可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),比如,多巴胺和膽堿能系統(tǒng),對運(yùn)動誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞起到重要的作用。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),BDNF對LTP具有重要作用。例如,BDNF基因缺失或抑制損傷LTP。Ma研究證實(shí),阻止內(nèi)源性BDNF減少LTP含量。而且,補(bǔ)充外源性BDNF可以改善因LTP導(dǎo)致的海馬功能的缺失。學(xué)習(xí)增加BDNF的基因表達(dá)提示BDNF基因表達(dá)的機(jī)制可能改善大腦學(xué)習(xí)狀況。.

Neeper通過觀察身體活動對大腦BDNF產(chǎn)生的影響。研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動對BDNF mRNA表達(dá)的影響不僅發(fā)生在與運(yùn)動系統(tǒng)有關(guān)的區(qū)域還發(fā)生在與認(rèn)知功能有聯(lián)系的海馬和尾側(cè)皮層區(qū)。自主運(yùn)動嚙齒動物增加海馬、小腦和前額葉BDNF蛋白含量和mRNA表達(dá)水平。阻斷BDNF和其受體結(jié)合可以阻止運(yùn)動帶來的影響。海馬中其他營養(yǎng)因子NGF和FGF-2也對運(yùn)動產(chǎn)生了應(yīng)答,但是這些營養(yǎng)因子只是瞬間上調(diào)而且沒有BDNF顯著,提示,BDNF是大腦對長時(shí)間運(yùn)動效應(yīng)的最佳調(diào)節(jié)者。

4.2 胰島素生長因子-1

體育鍛煉促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生有可能是通過刺激機(jī)體產(chǎn)生IGF-1而實(shí)現(xiàn)的,Trejo研究發(fā)現(xiàn),阻止IGF-1進(jìn)入大腦可以抑制運(yùn)動導(dǎo)致的DG神經(jīng)元增值。外周IGF-1參與對運(yùn)動引起的神經(jīng)保護(hù),因?yàn)橹袠猩窠?jīng)受傷前關(guān)注外源性IGF-1抑制抗體降低其保護(hù)作用。

IGF-1對運(yùn)動導(dǎo)致的大腦血管再生至關(guān)重要。有資料顯示,注射IGF-1可以刺激血管的再生。VEGF作為重要的分子物質(zhì)對血管的生長至關(guān)重要,IGF-1有可能通過VEGF的合成間接的誘導(dǎo)新的血管生成。Lopez研究發(fā)現(xiàn),IGF-1完全阻止了VEGF的分泌,同時(shí)導(dǎo)致新生毛細(xì)血管的顯著減少。此外,有研究顯示有氧運(yùn)動導(dǎo)致IGF-1和VEGF表達(dá)上調(diào),IGF-1和VEGF的上調(diào)導(dǎo)致幼年和老年新生血管的形成。最后,IGF-1可能作為BDNF的上游調(diào)節(jié)物通過改變BDNF的基因表達(dá)調(diào)節(jié)BDNF的作用。事實(shí)上,外源性IGF-1降低大腦BDNF mRNA的表達(dá)。

4.3 神經(jīng)遞質(zhì)

運(yùn)動同樣對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,運(yùn)動導(dǎo)致大鼠大腦5-羥色胺水平持續(xù)升高。長期的跑輪運(yùn)動導(dǎo)致5-羥色胺的基礎(chǔ)水平增高,減輕5-羥色胺神經(jīng)元中壓力所致的c-Fos應(yīng)激反應(yīng),增加背根神經(jīng)節(jié)5HT1A水平并抑制自身受體mRNA的的表達(dá)。而且,有報(bào)道稱5-羥色胺補(bǔ)充可以增加神經(jīng)元的增值,5-羥色胺的消耗減少了神經(jīng)元的增值。

不少研究結(jié)果表明,運(yùn)動可以通過增加紋狀體多巴胺受體的密度扭轉(zhuǎn)因年齡增長導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。通過觀察跑臺訓(xùn)練導(dǎo)致的帕金森大鼠紋狀體多巴胺耗盡表明,運(yùn)動可能是降低帕金森病發(fā)病率的潛在干預(yù)手段。運(yùn)動訓(xùn)練導(dǎo)致成人年大鼠海馬乙酰膽堿水平和毒蕈堿受體密度增加,隨著身體活動對乙酰膽堿的直接作用,大量的證據(jù)表明乙酰膽堿介導(dǎo)了海馬BDNF的基因表達(dá)。

5 結(jié)論

越來越多的動物和人類的研究表明身體活動強(qiáng)烈影響大腦功能,包括認(rèn)知,學(xué)習(xí)、記憶以及病理性特征,比如由年齡增加引起的認(rèn)知能力下降。近年來,身體活動促進(jìn)大腦健康的生物學(xué)機(jī)制越來越多的被人們所認(rèn)識。然而,很多關(guān)鍵的問題有待澄清。從實(shí)際角度來看,我們并不知道何種程度何種性質(zhì)的身體活動能夠維持這種益處。我們也不清楚身體活動和其他生活方式之間的重疊作用。最后,有關(guān)身體活動減少神經(jīng)退行性變的數(shù)據(jù)仍有不足。

目前的挑戰(zhàn)在于很難了解身體活動對大腦功能(學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知)影響的分子機(jī)制、細(xì)胞機(jī)制及相互關(guān)系,以及對大腦認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的不同方式。為達(dá)到以上目標(biāo),應(yīng)改變對單一機(jī)制的研究,而是綜合考慮多層次的復(fù)雜的影響機(jī)制和不同的系統(tǒng)。研究神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌等系統(tǒng)以及分子和細(xì)胞的機(jī)制。運(yùn)動可以有效緩解(心血管、糖尿病、高血壓)的產(chǎn)生,但是對大腦的功能是否有直接的效果還有待進(jìn)一步研究。如果以上假設(shè)成立并通過共同的研究,可以為預(yù)防認(rèn)知功能下降的藥物研發(fā)提供較大的幫助。而且,很多分子機(jī)制參與了身體活動對神經(jīng)因子的調(diào)節(jié)作用,也有不少研究者提出相反的看法,身體活動和環(huán)境刺激對大腦功能影響的機(jī)制是一樣的。將來,將會從運(yùn)動對和遺傳多態(tài)性之間的關(guān)系進(jìn)行研究?？傊?盡管很多方面還需要細(xì)致深入的研究,但是身體活動可能是保持大腦健康最簡單便捷的手段。

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