周 麒，張建軍

肝臟不僅發(fā)揮各種新陳代謝的作用，而且發(fā)揮了重要的免疫功能。肝臟的免疫功能與疾病的發(fā)生有密切相關(guān)性，其中CD4+T 輔助細(xì)胞在這個(gè)過程中扮演著及其重要的角色。CD4+T 輔助細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中非常重要，它們?yōu)榭乖岢始?xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞提供幫助，從而啟動(dòng)和推動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。激活CD4+T 細(xì)胞對于消除入侵的病原體有非常重要的作用，但同時(shí)它們也會(huì)對機(jī)體自身多種抗原產(chǎn)生應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生。為了避免這種情況的發(fā)生，CD4+T輔助細(xì)胞的分化以及激活必須進(jìn)行嚴(yán)格的管理。本文擬對CD4+輔助細(xì)胞各亞群的分化過程和相互之間的關(guān)系，以及Th17 細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在病毒性肝炎中的作用做一綜述。

1 CD4+輔助細(xì)胞不同亞群的分化過程及相互之間的關(guān)系

根據(jù)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子和分泌的細(xì)胞因子的屬性，將CD4+T 輔助細(xì)胞分為Th1、Th2、Th17 以及Treg 細(xì)胞四個(gè)主要的亞群。為了更好的認(rèn)識Th17 細(xì)胞，首現(xiàn)介紹Th1、Th2和Treg細(xì)胞及其相互關(guān)系。

Th1的特征性表現(xiàn)是分泌INFγ，INFγ是激活巨噬細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)病原體免疫防御所必需的促炎因子。Th2 主要分泌IL-4、IL-5 和IL-13。Th2 在過敏反應(yīng)和細(xì)胞外病原體和寄生蟲的清除中發(fā)揮重要作用。Th1細(xì)胞的分化，一方面通過IL-12的誘導(dǎo)，另一方面通過IFNγ的強(qiáng)化。Th2 細(xì)胞的分化則依靠IL-4 的參與［1］。Th1 和Th2 細(xì)胞又是通過其特征性細(xì)胞因子相互制約。IL-12 抑制Th2 的分化，同時(shí)IL-4 又抑制Th1 細(xì)胞的分化。在轉(zhuǎn)錄水平，Th1極化因子誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子是T-bet 和STAT4。Th2 轉(zhuǎn)錄因子 為GATA3 和STAT6［2］。Treg 細(xì)胞是CD4+T 輔助細(xì)胞特殊的亞型。它以表達(dá)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOXP3 和STAT5 為特征［3］。它能夠控制T細(xì)胞效應(yīng)器的應(yīng)答，進(jìn)而防止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生?；罨腡reg細(xì)胞能產(chǎn)生抗炎因子IL-10和TGF-β，抑制功能性免疫應(yīng)答。Treg 細(xì)胞的分化是由TGF-β誘導(dǎo)的，但是炎細(xì)胞因子IL-6是其抑制因素，見圖1。

圖1 CD4+輔助細(xì)胞各亞群的分化過程和相互之間的關(guān)系

近期，人們發(fā)現(xiàn)了一群區(qū)別于Th1、Th2細(xì)胞的效應(yīng)性T 細(xì)胞亞群—Th17 細(xì)胞。Th17 細(xì)胞由初始CD4+T 細(xì)胞分化而來，主要分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-6 及TNF-α。目前關(guān)于Th17 細(xì)胞分化的研究，已經(jīng)獲得許多有意義的發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)Th17 與Th1、Th2 細(xì)胞的分化機(jī)制，分化路徑完全不同［4-5］。關(guān)于Th17 細(xì)胞的分化，以前研究認(rèn)為IL-23 是Th17 細(xì)胞分化的促進(jìn)者，然而研究發(fā)現(xiàn),IL-23雖然能促進(jìn)IL-17的表達(dá)，增強(qiáng)Th17細(xì)胞的效應(yīng)，但是并不是促進(jìn)Th17分化的因素。IL-23 缺陷并不能影響Th17 細(xì)胞的分化。三個(gè)獨(dú)立小組得到同一結(jié)論，TGF-β是初始CD4+T 細(xì)胞分化成為Th17 的始動(dòng)因素［6-8］。TGF-β基因敲除或T 細(xì)胞中TGF-β標(biāo)志缺乏的小鼠可產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫病理改變。在不存在IL-23的情況下，TGFβ仍然可以大量誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞的產(chǎn)生，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)缺乏TGFβ的小鼠體內(nèi)Th17 細(xì)胞明顯減少。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6 時(shí)，單獨(dú)存在的TGF-β并不能誘導(dǎo)初始型T 細(xì)胞向Th17 細(xì)胞分化，而是促使其向表達(dá)Foxp3 蛋白的Treg 細(xì)胞分化。據(jù)此研究也明確了TGF-β和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件。盡管IL-6在Th17細(xì)胞分化中的作用得到確認(rèn)，但最近也發(fā)現(xiàn)了不依賴IL-6的細(xì)胞分化途徑［9］，IL-21一個(gè)與IL-2同屬一個(gè)家族的細(xì)胞因子也可以與TGF-β一起誘導(dǎo)Th17 的分化［10-11］。孤兒核受體t（Orphannuclearreceptor t，ROR t）是其關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄因子。

Th17細(xì)胞的分化與Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)存在相互排斥的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)IL-2 是Th17 細(xì)胞分化的抑制因素，IL-2使ROR-t的表達(dá)及Th17的分化受到抑制。IL-2缺陷小鼠IL-17 的表達(dá)增強(qiáng)。然而IL-2 對于Treg 細(xì)胞，不僅具有維持、促進(jìn)Treg的功能，同時(shí)具有抑制致病性Th17 細(xì)胞活性的功能。另外細(xì)胞因子IL-21 具有促進(jìn)Th17 極化，同時(shí)具有抑制Treg 細(xì)胞的功能。另外當(dāng)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子IL-6 存在時(shí)，F(xiàn)oxp3 T 細(xì)胞的分化受到抑制，封閉IL-6的作用則加強(qiáng)Foxp3+T細(xì)胞的發(fā)育。這表明這些細(xì)胞因子對Treg 細(xì)胞因子有抑制作用，這對于機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)作用［12-13］。

2 Th17細(xì)胞與病毒性肝炎

慢性乙型肝炎是以肝細(xì)胞損傷和肝組織炎性反應(yīng)的疾病。在慢性乙型肝炎病人中，病毒引起的肝臟炎癥與Th17 細(xì)胞的激活免疫應(yīng)答有密切關(guān)系。GE等人［14］發(fā)現(xiàn)在慢性肝炎急變期的患者外周血中Th17細(xì)胞的數(shù)量明顯升高，且與Th1 細(xì)胞的數(shù)量負(fù)相關(guān)，也提示在慢性肝炎急變期Th17細(xì)胞在肝炎免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。ZHANG 等［15］就Th17 細(xì)胞與慢性乙型肝炎肝損傷的相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)隨著疾病進(jìn)展外周及肝內(nèi)Th17 細(xì)胞數(shù)量隨之增加，Th17細(xì)胞數(shù)量的增加與血清中病毒載量、轉(zhuǎn)氨酶水平呈正相關(guān)，提示Th17 細(xì)胞可能加劇了肝臟損傷。有研究證實(shí)［16-17］，肝內(nèi)和血清TH17型細(xì)胞因子IL-17水平與乙肝肝炎后肝硬化肝組織炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，TH17細(xì)胞及其細(xì)胞因子可能參與了乙型肝炎后肝硬化的肝損傷。

在肝臟疾病中，IL-22是宿主抵抗病原體的重要細(xì)胞因子。已有研究證實(shí)，IL-22 對肝細(xì)胞炎性損傷具有保護(hù)作用。體外研究發(fā)現(xiàn)［18］IL-22mRNA在丙型病毒性肝炎時(shí)表達(dá)上調(diào)，但未顯示出抗病毒功能。研究發(fā)現(xiàn)［19］,慢性肝炎病人外周血中Th17相關(guān)細(xì)胞因子IL-17、IL-23,IL-6隨疾病的嚴(yán)重性增大而增大。濃度隨疾病嚴(yán)重性增大而增大，IL-22 濃度隨疾病嚴(yán)重性增大而減少。隨著病情加重，IL-22 濃度的減少，IL-22 對肝細(xì)胞保護(hù)作用也減低,這與之前的研究是相符合的。

最近研究發(fā)現(xiàn)［20］，對慢性丙型肝炎患者使用聚乙二醇干擾素和利巴韋林抗病毒治療，能改善HCV 病人肝臟的炎癥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者Treg/Th17 細(xì)胞比例高于正常人，抗病毒治療后Treg/Th17 細(xì)胞比例下降，獲得持續(xù)性病毒應(yīng)答患者下降更為明顯。從另外一個(gè)方面說明Th17細(xì)胞在丙型肝炎患者中肝臟損傷以及病毒清除的重要作用。

3 展 望

Th17 細(xì)胞作為新發(fā)現(xiàn)的CD4+輔助細(xì)胞，其分化的機(jī)制和路徑以及同Th1、Th2、Treg細(xì)胞的關(guān)系已經(jīng)有了可喜的發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在研究已經(jīng)證實(shí)Th17細(xì)胞與肝炎病毒感染后引起的免疫反應(yīng)和組織損傷有關(guān)。檢測IL-17 水平可能是以后判斷慢性HBV 感染患者肝臟的損傷程度及其預(yù)后的必選項(xiàng)目。如何阻止和逆轉(zhuǎn)Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在肝臟疾病發(fā)展過程中的負(fù)面作用，是我們今后研究的重點(diǎn)方向。相信隨著對Th17 細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)機(jī)制、生理和病理功能研究的不斷深入，將會(huì)為病毒性肝炎的防治提供新的思路和途徑。

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