祁麗萍 李子安 何建平

（1.中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院，浙江 紹興312030；2.浙江省紹興二院，浙江 紹興312000）

夫西地酸是1962年由丹麥Leo公司首次從梭鏈孢酸脂球菌（Fusidium coccineum fungus）的發(fā)酵液中提取的一種全新機(jī)理的抗革蘭氏陽性菌抗生素，由于其不溶于水而制成了鈉鹽，現(xiàn)國內(nèi)已有生產(chǎn)。夫西地酸抗菌機(jī)理是干擾細(xì)菌延長因子EF-G對核糖體的作用，阻斷細(xì)菌MRNA 在胞質(zhì)內(nèi)翻譯蛋白質(zhì)肽鏈時(shí)結(jié)合型核糖體沿著MRNA 的易位，從而阻礙細(xì)菌蛋白肽鏈的延長，致使細(xì)菌蛋白合成枯竭。這種獨(dú)特的抗菌機(jī)理避免了與其他抗菌素的交叉耐藥性［1］。夫西地酸對G＋菌有強(qiáng)大的抗菌作用，葡萄球菌，包括對青霉素、甲氧西林和其他抗菌素耐藥的菌株，均對本品高度敏感。夫西地酸鈉對葡萄球菌（含MRSA、MRSE）抗菌作用強(qiáng)、組織滲透性好、半衰期長、無交叉耐藥，抗MRSA、MRSE 感染表現(xiàn)出多方面的優(yōu)越性［2］。但由于其在國內(nèi)使用較少，關(guān)于夫西地酸鈉的很多不良反應(yīng)尚未引起臨床注意［3］。為了解該藥不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)因素，筆者對本院43例注射夫西地酸鈉致不良反應(yīng)情況進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理給藥提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料資料來源于本院外科2010年1月～2012年12月搜集的43例注射用夫西地酸鈉不良反應(yīng)。采用回顧性研究方法，按患者的一般情況（性別、年齡）、給藥劑量、給藥濃度、不良反應(yīng)涉及的器官系統(tǒng)、轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行分析。不良反應(yīng)的因果關(guān)系評價(jià)及程度分級按衛(wèi)生部2011年7月1日開始實(shí)施的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》分析確定。

1.2 臨床表現(xiàn)43例不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)中，以靜脈疼痛（含靜脈炎）的發(fā)生率最高，為30 例（69.8%），表現(xiàn)為輸注靜脈走向部位的疼痛、紅腫；其次是黃疸6例（13.8%），表現(xiàn)為患者全身皮膚、黏膜黃染，總膽紅素和游離膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯，具有“酶-膽分離”現(xiàn)象；胃腸道反應(yīng)發(fā)生4例（9.3%），主要表現(xiàn)為惡心、干嘔或嘔吐，腹部不適；過敏反應(yīng)發(fā)生2例（4.7%），表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹；局部皮下壞死1例（2.3）%。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的相關(guān)因素

2.1.1 性別與年齡 不良反應(yīng)發(fā)生率在＜6歲和＞60歲組較高，而與性別無關(guān)（表1）。

表1 注射夫西地酸鈉不良反應(yīng)在不同年齡段的分布

2.1.2 給藥劑量 43例患者給藥劑量多數(shù)未超過常規(guī)劑量，日劑量超過1 500mg的不良反應(yīng)發(fā)生率為60.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過日劑量1 000 mg及以下組發(fā)生率（9.3%）（表2）。

表2 注射夫西地酸鈉不良反應(yīng)與給藥劑量的關(guān)系

2.1.3 稀釋液濃度 注射夫西地酸鈉用附帶的緩沖液溶解后，再用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋。稀釋液濃度在0.5mg／ml以上組的不良反應(yīng)發(fā)生率為（74.4%），遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過稀釋液濃度在0.5mg／ml以下組發(fā)生率（25.6%）（表3）。

表3 注射夫西地酸鈉不良反應(yīng)與稀釋液濃度的關(guān)系

2.2 處理與轉(zhuǎn)歸注射用夫西地酸鈉引起的不良反應(yīng)在停藥后大多自行消失或減輕，部分較重的不良反應(yīng)予藥物治療，如應(yīng)用金黃散涂敷解除靜脈疼痛靜脈炎；鵝去氧膽酸、地塞米松利膽退黃；地塞米松、苯海拉明、葡萄糖酸鈣等抗過敏；惡心、嘔吐者應(yīng)用甲氧氯普胺治療；局部皮下壞死的1例予植皮等。43例患者經(jīng)及時(shí)處理，均治愈。

3 討論

在注射夫西地酸鈉引起的43例不良反應(yīng)的相關(guān)因素中，年齡＞60歲和＜6歲的患者占了全部年齡段接近80%的比例?；純河捎谘芗?xì)小，要求護(hù)士進(jìn)行靜脈穿刺時(shí)手法熟練，加之患兒活潑好動(dòng)，針頭易于脫落，因此需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。本組1例患兒由于輸注過程中針頭落入皮下，導(dǎo)致局部壞死，最后不得不植皮，即是慘痛教訓(xùn)。老年人因血漿蛋白含量降低，器官功能退化，藥物代謝慢，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率高。所以對高齡和低齡患者要特別慎重，最好不用，可選擇氨曲南、替考拉寧或萬古霉素等其他替代品。

在注射夫西地酸鈉引起不良反應(yīng)的相關(guān)因素中，日劑量＞1 000 mg 者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于≤1 000mg 者，占90%以上；稀釋后濃度＞1mg／ml發(fā)生的不良反應(yīng)接近≤1mg／ml的3倍。因此，應(yīng)盡量避免大劑量、高濃度，這與夫西地酸鈉藥物性質(zhì)的特殊性有關(guān)，不可忽略。夫西地酸不溶于水，故臨床使用的是其鈉鹽，但是其溶解需要pH 超過7.4的溶液條件，因此必須使用附帶的緩沖液完全溶解后才能稀釋，否則在輸注時(shí)因沉積于血管壁而引起靜脈炎、靜脈疼痛。另外，為了達(dá)到pH 超過7.4的溶解條件，配成的輸注溶液的最終pH 必然更高，這種堿性溶液在輸注時(shí)必定刺激血管壁，引起靜脈炎和靜脈疼痛。所以，輸注夫西地酸鈉時(shí)一定要做到用量合理，稀釋液量足夠。

已經(jīng)有關(guān)于夫西地酸鈉引起血清總膽汁酸升高的報(bào)道［4］，而本研究中，黃疸出現(xiàn)的特點(diǎn)是總膽紅素和游離膽紅素升高，而轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯，具有“酶—膽分離”現(xiàn)象。在體外實(shí)驗(yàn)中，夫西地酸可在白蛋白結(jié)合位點(diǎn)取代膽紅素，而夫西地酸鈉的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97%以上，說明注射用夫西地酸鈉引起的黃疸主要是肝前性黃疸，而不是肝細(xì)胞性黃疸，需要注意區(qū)分。我們的觀察表明，日給藥量超過1 500mg，連續(xù)5d，皆可出現(xiàn)黃疸。

注射用夫西地酸鈉所致消化道反應(yīng)無特殊性，未見到菌群失調(diào)的情況，與夫西地酸鈉是窄譜而不是廣譜抗生素有關(guān)。本研究中收集的43例不良反應(yīng)中，過敏性反應(yīng)相對較少，僅占5%不到，而且表現(xiàn)為較輕微的皮疹和瘙癢，未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

綜上所述，為減少使用注射用夫西地酸鈉所致不良反應(yīng)的發(fā)生，建議嚴(yán)格遵守下列原則：

（1）對老年和兒童患者，應(yīng)慎用夫西地酸鈉，最好選擇其他抗葡萄球菌藥物。如必須使用，應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)，并禁用于6歲以下兒童。

（2）在使用注射用夫西地酸鈉前，醫(yī)護(hù)人員都必須詳細(xì)了解產(chǎn)品說明書內(nèi)容，護(hù)士在溶解時(shí)一定要用附帶的緩沖液溶解藥粉后，才能稀釋，且稀釋濃度最好不要大于1mg／ml。

（3）建議醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格控制給藥劑量，重癥感染者或病原菌對本品的敏感性較差者，每日最大劑量不可超過2g，對于低體重患者應(yīng)按照公斤體重給藥。日給藥劑量≥1.5g者，連續(xù)使用時(shí)間不能超過3d。

（4）每次用藥時(shí)不高于0.5g，應(yīng)稀釋于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250～500ml中靜脈緩慢滴注，滴注時(shí)間為每250ml不少于2h，500ml不少于3h。滴速過快，易引起靜脈刺激癥狀。在注射前要詢問患者是否空腹，如空腹，要囑患者在輸液前或輸液中進(jìn)食，以免引起胃腸道反應(yīng)。

（5）不能與其他藥物配伍使用，因?yàn)樽⑸浞蛭鞯厮徕c與很多藥物存在配伍禁忌［5］。

（6）夫西地酸鈉所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)在臨床上較少見，但若出現(xiàn)漏針的情況，則可能引起劇烈疼痛和皮膚及皮下組織壞死，尤其是兒童患者，需引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視，及時(shí)、準(zhǔn)確采取措施。

［1］ 王惠萍，甘露.梭鏈孢酸的使用及耐藥性［J］.白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，1（2）：78.

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［3］ 周紅霞，張永信.夫西地酸的再評價(jià)［J］.世界臨床藥物，2003，24（12）：725-728.

［4］ 岳林峰，張秀紅.夫西地酸鈉致血清總膽汁酸升高3例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（24）：4160.

［5］ 曹紀(jì)興.夫西地酸鈉的配伍禁忌［J］.抗感染藥學(xué)，2009，6（3）：194-196.