任普海等

[摘要] 目的 評價奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈介入化療治療消化道腫瘤導致的惡性腹水的安全性及有效性。 方法 將107例消化道腫瘤導致的惡性腹水患者隨機分為對照組（n=47）采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)腹腔灌注化療和研究組（n=60）采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療，術(shù)后1月觀察其療效及不良反應發(fā)生情況。 結(jié)果 患者的腹水變化：對照組（n=46）顯效3例、有效28例，研究組（n=59）顯效23例、有效34例，研究組療效明顯優(yōu)于對照組；余腹圍變化情況、腹水脫落細胞陽性的轉(zhuǎn)陰情況、腹水CEA及CA199陽性的變化情況、血CEA及CA199陽性的變化情況及患者生活質(zhì)量評分變化，這些指標二組的差異均有統(tǒng)計學意義；而二組的不良反應差異無統(tǒng)計學意義。 結(jié)論 奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療的療效優(yōu)于腹腔灌注，同時二者的不良反應發(fā)生情況類似。當然，長期療效仍需進一步的研究評估。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；氟尿嘧啶；癌性腹水；化療

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（b）-0030-03

[Abstract] Objective To evaluate the safety and efficacy of oxaliplatin and fluorouracil arterial infusion chemotherapy in the treatment of malignant ascites caused by gastrointestinal tumors. Methods 107 cases of patients with malignant ascites caused by gastrointestinal tumors were randomly divided into control group （n=47） using oxaliplatin and fluorouracil intraperitoneal chemotherapy and study group（n=60） using oxaliplatin and fluorouracil arterial infusion chemotherapy. 1 month after the operation， the efficacy and adverse events of both groups were observed. Results The changes of ascites of the patients： in the control group（n=46）， significant effective in 3 cases， effective in 28 cases and in the study group（n=59）， significant effective in 23 cases， effective in 34 cases. The efficacy of the study group was significantly better than that of the control group. The differences of changes in abdominal girth， positive ascites exfoliated cells turning negative situation， ascites CEA and CA199 positive changes， blood CEA and CA199 positive changes and changes in quality of life scores in patients between two groups were statistically significant. The difference in adverse reactions between the two groups was not statistically significant. Conclusion The effect of oxaliplatin and fluorouracil arterial infusion chemotherapy is better than that of oxaliplatin and fluorouracil intraperitoneal chemotherapy， but the incidence of adverse reactions of both is similar. Of course， the long-term effects need to be further studied and evaluated.

[Key words] Oxaliplatin； Fluorouracil； Malignant ascites； Chemotherapy

惡性腹水是多種惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤的常見并發(fā)癥，許多消化道腫瘤患者因為腹脹為主訴就診，這些患者確診后往往已經(jīng)失去手術(shù)的機會，預后差，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存期[1]。對于晚期消化道腫瘤患者來說，減輕惡性腹水以及由此導致的一系列并發(fā)癥，改善患者的生存質(zhì)量，成為綜合治療腫瘤的一個重要課題，許多學者對于治療惡性腹水做出有益的探索[1-3]。為評價奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈介入化療治療消化道腫瘤導致的惡性腹水的安全性及有效性，該研究選擇2010年1月—2012年12月期間在因消化道腫瘤導致的惡性腹水在該院治療的107例患者為對象，開展了奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)不同途徑治療癌性腹水的對照研究，取得了較好的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇因消化道腫瘤導致的惡性腹水在該院治療的107例患者為研究對象，男63例，女性44例；年齡（51.2±3.1）歲。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準，接受動脈灌注治療的患者或其授權(quán)人均已了解該項治療的有關(guān)情況，并簽署各種知情同意書。患者隨機分為對照組（n=47）采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)腹腔灌注化療和研究組（n=60）采用奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療。這兩組患者在年齡、性別、發(fā)病時間、原發(fā)腫瘤及B超腹水定量的差異無統(tǒng)計學意義。endprint

1.2 病例入選標準

①年齡在35～70歲，預計生存期在3個月以上；②腹水均經(jīng)細胞學和（或）病理學確診為癌性腹水；③排除4周內(nèi)曾行腹腔灌注化療和動脈灌注化療者；④Karnofsky評分在60以上；⑤無嚴重心臟病及凝血功能障礙。

1.3 主要藥物及劑量

注射用奧沙利鉑由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格是50 mg/支，劑量為體表面積130 mg/m2。5-氟尿嘧啶注射液由山西太原藥業(yè)公司生產(chǎn)，規(guī)格是250 mg/支，劑量為1 000 mg。

1.4 方法

對照組采用B超引導定位后使用深靜脈導管行腹腔穿刺置管，分次盡量放盡腹水，然后經(jīng)導管灌注化療藥物，囑患者變換體位，使藥物可以分散在腹腔。

研究組方法是常規(guī)股動脈穿刺用Seldinger法將5 F導管置于腹腔動脈、腸系膜上動脈及腸系膜下動脈，造影定位后注入化療藥物，術(shù)后壓迫包扎手術(shù)部位。

1.5 療效評價

1.5.1 腹水治療療效評定標準 參照WHO不可測量病灶療效評定標準。顯效：腹腔積液完全消失，癥狀消失持續(xù)1個月以上。有效：腹腔積液減少1/2以上，癥狀改善持續(xù)1個月以上。無效：治療后腹腔積液增多或者減少不到1/2，癥狀無改善[4]。以顯效和有效合稱有效組。

1.5.2 腹圍變化情況 治療前患者腹圍與治療后1個月的腹圍的差值。

1.5.3 脫落細胞檢驗變換情況 治療前脫落細胞陽性患者在治療后復查脫落細胞的陰轉(zhuǎn)情況。

1.5.4 腹水和血腫瘤標志物的治療前后變化情況 主要選取在腹水檢驗中比較常用的指標：CEA和CA199的變化情況。

1.5.5 生活質(zhì)量評價參考Karnofsky標準[5] 不良反應主要評估血白細胞變化、惡心嘔吐、腹瀉及肝腎功能異常等。

1.6 統(tǒng)計方法

使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所有患者均順利完成相關(guān)治療，術(shù)后1個月來院復查，兩組各有1例患者失訪。

2.2 療效評價

治療前后均檢查B超，于治療后1月復查的結(jié)果對比，根據(jù)WHO實體腫瘤療效評價通用標準，χ2=16.26，P<0.05，二組間腹水量變化差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

3 討論

隨著癌癥發(fā)病率的不斷上升，越來越多的惡性腹水患者需要處理。尤其是許多消化道惡性腫瘤終末期病人，治療癌性腹水導致的相關(guān)并發(fā)癥如腹脹腹痛、惡心嘔吐等顯得尤為迫切。對此，許多學者做出有益的探索如腹腔置管放腹水、輸注人血白蛋白以及腹腔灌注化療藥物等一系列綜合處理方法，取得了一定的療效，卻仍不盡如人意[2-3]。作為開展動脈介入治療較多的單位，該療法通過插管至腫瘤供血動脈進行用藥，提升腫瘤細胞周圍藥物的濃度及藥物接觸時間，可以達到提高療效的目的。

消化道腫瘤導致的惡性腹水形成的機制主要是腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至腹膜后腫瘤新生血管的生成、血管內(nèi)皮生長因子水平的升高以及血管通透性增高[6]。該研究以107例癌性腹水腹水患者為研究對象，隨即分為兩組，二者的一般情況的差異無統(tǒng)計學意義，結(jié)果治療對照組中顯效3例，而同時研究組中有23例達到顯效的療效，并且兩組治療有效率的差異是有統(tǒng)計學意義的，這說明對于腹水的消退，研究組有明顯的優(yōu)勢；就腹水消退治療的有效率來說，明顯優(yōu)于文獻報道的腹腔內(nèi)灌注的療效[6-7]。體現(xiàn)在臨床上患者腹圍的變化上，研究組的腹圍減少為（14.0±2.1） cm，對照組則是（10.0±1.9） cm，進一步研究發(fā)現(xiàn)二者的差異有統(tǒng)計學意義的；這與腹水消退程度是一致的。對于癌性腹水的脫落細胞檢查來說，對于治療后陰轉(zhuǎn)情況來看，研究組的陰轉(zhuǎn)率是74.4%，而對照組僅38.5%，并且兩組的差異有統(tǒng)計學意義的，雖然腹水脫落細胞的檢測受到許多因素的影響，脫落細胞轉(zhuǎn)陰仍然可以在一定程度上說明治療的效果。從這3項臨床上常用的評定腹水治療效果的指標來看，研究組采用動脈灌注治療的療效明顯優(yōu)于對照組腹腔灌注化療。這一研究結(jié)果為臨床上應用動脈灌注治療癌性腹水提供了依據(jù)，當然，還需要進一步研究評估其遠期療效。

在許多導致惡性腹水的腫瘤中，血清腫瘤標志物往往升高；并且，當腫瘤細胞侵犯或轉(zhuǎn)移到腹腔可導致腹水，理論上腹水中腫瘤標志物更易升高，尤其是CEA 、CA199已經(jīng)被廣泛應用于癌性腹水的輔助診斷[7]。因為腹水中良性間皮細胞不分泌CEA 、CA199，而當腫瘤累及腹膜時腫瘤細胞可分泌CEA 、CA199，引起腹水中濃度的明顯升高，良性腹水不會出現(xiàn)腹水的CEA 、CA199升高[8]，所以這兩個腫瘤標志物的變化可以評估腹水的治療效果。該研究中，血清CEA陽性患者共有53例，治療后研究組的陰轉(zhuǎn)率是67.5%，對照組的陰轉(zhuǎn)率是36.4%，兩組的陰轉(zhuǎn)率的差異是有統(tǒng)計學意義的；同時，在清血CA199陽性90例患者中，研究組51例轉(zhuǎn)陰44例，39例對照組僅轉(zhuǎn)陰26例，兩組的陰轉(zhuǎn)率的差異是有統(tǒng)計學意義的；并且，在腹水中這兩個腫瘤標志物的變化趨勢與血清中時一致的，在陰轉(zhuǎn)率上更高，兩組的差異分別都有統(tǒng)計學意義；這表明經(jīng)過治療患者的血清腫瘤標志物是可以陰轉(zhuǎn)的，也是病情穩(wěn)定治療有效的指標，研究組的療效要明顯優(yōu)于對照組。當然，該研究納入的是消化道腫瘤，對于其它系統(tǒng)來源的腫瘤是否有類似的結(jié)論，需進一步的研究。

對于腫瘤患者來說，生活質(zhì)量是非常重要的評價指標。在該研究中，術(shù)前對照組與研究組分別是（62.00±2.50）和（61.30±3.00）；術(shù)后分別為（65.00±2.10）和（68.50±1.80），兩組病人治療前的生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學意義，治療后研究組的對于患者生活質(zhì)量改善的情況要優(yōu)于對照組，二者的差異有統(tǒng)計學意義。這一點也是非常有意義的，因為治療不僅僅是檢查指標的改善，更重要的是患者生活生存質(zhì)量的提高，這對于腫瘤終末期患者尤其重要。這與文獻報道是一致的[1，7]，表明積極的治療腹腔積液可以改善患者的生存質(zhì)量。endprint

關(guān)于治療的安全性，該研究結(jié)果表明，患者的不良反應也主要與化療相關(guān)，如胃腸道不適、骨髓抑制等，都在可以預料的范圍之內(nèi)，并且各種不良反應的發(fā)生率在兩組之間的差異均無統(tǒng)計學意義。

當然，動脈介入化療對醫(yī)師的技術(shù)水平要求要明顯高于腹腔內(nèi)化療，同時操作相關(guān)的并發(fā)癥亦高于腹腔化療，這就需要在臨床治療上嚴格掌握手術(shù)操作的適應癥及禁忌癥，在安全的前提下為患者提供最大的益處。

綜上所述，奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療的療效優(yōu)于腹腔灌注，在腹水的消退情況、腹圍變化情況、腹水脫落細胞和腫瘤標志物的變化、靜脈血腫瘤標志物變化以及患者的生活質(zhì)量評分變化等方面具有明顯優(yōu)勢，同時兩者的不良反應發(fā)生情況類似。當然，長期療效仍需進一步的研究評估。

[參考文獻]

[1] 任習芬，陳岳祥，謝渭芬.惡性腹水治療現(xiàn)狀與對策[J].中華消化雜志，2006，28（8）：573-576.

[2] 何苗.復方苦參注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療惡性腹水的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2011，28（8）：25-26，31

[3] 彭玉平，蔣紅綱，陳治橫，等.經(jīng)中心靜脈導管腹腔灌注IL-2及氟尿嘧啶治療癌性腹水療效觀察[J].新醫(yī)學，2012，43（2）：97-99.

[4] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criterion in solid tumors： revised RECIST guideline （version 1.1）[J] .Eur J Can， 2009，45（2）：228-247.

[5] 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學[M].第二版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：6-9.

[6] Grove CS， Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation[J] .Curr Opin Pulm Med， 2002， 8（4）：294-301.

[7] Runyon BA， Malignancy-related ascetic fluid “humoral test of malignancy”[J].J Clin Gastroenterol ，1994，18（2）：94-98.

[8] Trape J， Molina R， Sant F， et al. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the differential diagnosis of serious effusions[J]. Tumor Biol，2004，25（5-6）：276-281.

（收稿日期：2014-03-12）endprint

關(guān)于治療的安全性，該研究結(jié)果表明，患者的不良反應也主要與化療相關(guān)，如胃腸道不適、骨髓抑制等，都在可以預料的范圍之內(nèi)，并且各種不良反應的發(fā)生率在兩組之間的差異均無統(tǒng)計學意義。

當然，動脈介入化療對醫(yī)師的技術(shù)水平要求要明顯高于腹腔內(nèi)化療，同時操作相關(guān)的并發(fā)癥亦高于腹腔化療，這就需要在臨床治療上嚴格掌握手術(shù)操作的適應癥及禁忌癥，在安全的前提下為患者提供最大的益處。

綜上所述，奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療的療效優(yōu)于腹腔灌注，在腹水的消退情況、腹圍變化情況、腹水脫落細胞和腫瘤標志物的變化、靜脈血腫瘤標志物變化以及患者的生活質(zhì)量評分變化等方面具有明顯優(yōu)勢，同時兩者的不良反應發(fā)生情況類似。當然，長期療效仍需進一步的研究評估。

[參考文獻]

[1] 任習芬，陳岳祥，謝渭芬.惡性腹水治療現(xiàn)狀與對策[J].中華消化雜志，2006，28（8）：573-576.

[2] 何苗.復方苦參注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療惡性腹水的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2011，28（8）：25-26，31

[3] 彭玉平，蔣紅綱，陳治橫，等.經(jīng)中心靜脈導管腹腔灌注IL-2及氟尿嘧啶治療癌性腹水療效觀察[J].新醫(yī)學，2012，43（2）：97-99.

[4] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criterion in solid tumors： revised RECIST guideline （version 1.1）[J] .Eur J Can， 2009，45（2）：228-247.

[5] 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學[M].第二版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：6-9.

[6] Grove CS， Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation[J] .Curr Opin Pulm Med， 2002， 8（4）：294-301.

[7] Runyon BA， Malignancy-related ascetic fluid “humoral test of malignancy”[J].J Clin Gastroenterol ，1994，18（2）：94-98.

[8] Trape J， Molina R， Sant F， et al. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the differential diagnosis of serious effusions[J]. Tumor Biol，2004，25（5-6）：276-281.

（收稿日期：2014-03-12）endprint

關(guān)于治療的安全性，該研究結(jié)果表明，患者的不良反應也主要與化療相關(guān)，如胃腸道不適、骨髓抑制等，都在可以預料的范圍之內(nèi)，并且各種不良反應的發(fā)生率在兩組之間的差異均無統(tǒng)計學意義。

當然，動脈介入化療對醫(yī)師的技術(shù)水平要求要明顯高于腹腔內(nèi)化療，同時操作相關(guān)的并發(fā)癥亦高于腹腔化療，這就需要在臨床治療上嚴格掌握手術(shù)操作的適應癥及禁忌癥，在安全的前提下為患者提供最大的益處。

綜上所述，奧沙利鉑和氟尿嘧啶經(jīng)動脈灌注化療的療效優(yōu)于腹腔灌注，在腹水的消退情況、腹圍變化情況、腹水脫落細胞和腫瘤標志物的變化、靜脈血腫瘤標志物變化以及患者的生活質(zhì)量評分變化等方面具有明顯優(yōu)勢，同時兩者的不良反應發(fā)生情況類似。當然，長期療效仍需進一步的研究評估。

[參考文獻]

[1] 任習芬，陳岳祥，謝渭芬.惡性腹水治療現(xiàn)狀與對策[J].中華消化雜志，2006，28（8）：573-576.

[2] 何苗.復方苦參注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注化療治療惡性腹水的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導報，2011，28（8）：25-26，31

[3] 彭玉平，蔣紅綱，陳治橫，等.經(jīng)中心靜脈導管腹腔灌注IL-2及氟尿嘧啶治療癌性腹水療效觀察[J].新醫(yī)學，2012，43（2）：97-99.

[4] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criterion in solid tumors： revised RECIST guideline （version 1.1）[J] .Eur J Can， 2009，45（2）：228-247.

[5] 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學[M].第二版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：6-9.

[6] Grove CS， Lee YC. Vascular endothelial growth factor the key mediator in plelural effusion formation[J] .Curr Opin Pulm Med， 2002， 8（4）：294-301.

[7] Runyon BA， Malignancy-related ascetic fluid “humoral test of malignancy”[J].J Clin Gastroenterol ，1994，18（2）：94-98.

[8] Trape J， Molina R， Sant F， et al. Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumor markers in fluid and serum and their ratio in the differential diagnosis of serious effusions[J]. Tumor Biol，2004，25（5-6）：276-281.

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