宋茂海，李東方

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物信息學(xué)教研室，上海200433;2.第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部計(jì)算機(jī)教研室，上海200433)

利用信息計(jì)量學(xué)對(duì)某一領(lǐng)域的論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，歸納出該學(xué)科的研究分類(lèi)、結(jié)構(gòu)與范式，對(duì)于規(guī)劃學(xué)科布局，促進(jìn)學(xué)科發(fā)展，調(diào)整科研方向具有重要的參考價(jià)值［1］。共詞分析作為信息計(jì)量方法的一種，通過(guò)主題分析能直觀地揭示學(xué)科微觀結(jié)構(gòu)，其原理是當(dāng)兩個(gè)學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵詞在一篇文獻(xiàn)中同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，表明這兩個(gè)詞之間具有一定的內(nèi)在關(guān)系，出現(xiàn)的次數(shù)越多，表明它們的關(guān)系越密切［2-3］。在此基礎(chǔ)上，利用因子分析、聚類(lèi)分析和多維尺度分析等多元分析方法，按照關(guān)鍵詞之間的“距離”將某一領(lǐng)域內(nèi)關(guān)鍵詞加以分類(lèi)，從而揭示學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展與演進(jìn)趨勢(shì)、課題研究的擴(kuò)散與傳播關(guān)系［4-6］。本文采用共詞分析方法，通過(guò)分析期刊論文的關(guān)鍵詞，考察近十年來(lái)我國(guó)生物信息學(xué)的研究分類(lèi)和發(fā)展趨勢(shì)［7］。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文選擇中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)、中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)際會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)/中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全文期刊庫(kù)為數(shù)據(jù)源，以“關(guān)鍵詞”為檢索途徑，以“生物信息學(xué)”為檢索詞，采用“精確”檢索方式，共檢索到1998～2013年3月相關(guān)期刊論文5 707篇(去除無(wú)關(guān)鍵詞的論文及會(huì)議通知、征稿啟示等文獻(xiàn))，論文的年份分布見(jiàn)表1。

表1 1998～2013年3月生物信息學(xué)文獻(xiàn)年份分布Table 1 Distribution of bioinformatics articles between 1998 and 2013

2 數(shù)據(jù)處理和分析

2.1 高頻關(guān)鍵詞確定

關(guān)鍵詞作為一篇論文的元數(shù)據(jù)，是文章核心內(nèi)容的濃縮和提煉。對(duì)5 707篇期刊論文進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，共提取關(guān)鍵詞27 402個(gè)。去除不參與后期分析的“生物信息”、“生物信息學(xué)”關(guān)鍵詞，合并“蛋白質(zhì)組”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”，“miRNA”、“microRNA”等同義關(guān)鍵詞，按詞頻由高到低排序，選擇前40個(gè)關(guān)鍵詞作為分析對(duì)象(見(jiàn)表2)。這40個(gè)高頻關(guān)鍵詞共累計(jì)出現(xiàn)3 891次，占論文總數(shù)的68.2%，在一定程度上能體現(xiàn)國(guó)內(nèi)生物信息學(xué)的研究現(xiàn)狀。

2.2 共詞矩陣與相關(guān)矩陣

利用ROST數(shù)據(jù)挖掘軟件對(duì)40個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行兩兩共詞檢索，統(tǒng)計(jì)其在所有論文中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)，形成一個(gè)40×40的共詞矩陣，對(duì)角線(xiàn)上的數(shù)值為該關(guān)鍵詞在所有論文中出現(xiàn)的次數(shù)，非對(duì)角線(xiàn)上的數(shù)值表示兩個(gè)關(guān)鍵詞共同出現(xiàn)在同一篇論文中的次數(shù)(見(jiàn)表3、表4)。

表2 1998～2013年生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞表Table 2 High frequency keywords sheet of bioinformatics between 1998 and 2013

表3 生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞共詞矩陣(部分)Table 3 Co-word matrix of bioinformatics high frequency keywords

為了消除頻次懸殊造成的影響，用Ochiia相似系數(shù)將共詞矩陣轉(zhuǎn)換成相關(guān)矩陣［8］。即將共詞矩陣中的每個(gè)數(shù)值都除以與之相對(duì)行列的兩個(gè)詞頻總數(shù)乘積的平方根。

表4 生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞相關(guān)矩陣(部分)Table 4 Correlation matrix of bioinformatics high frequency keywords

2.3 多元統(tǒng)計(jì)分析

將相關(guān)矩陣的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 19.0，進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析，包括因子分析、聚類(lèi)分析和多維尺度分析。

2.3.1 因子分析

因子分析通過(guò)研究眾多變量之間的內(nèi)部依賴(lài)關(guān)系，探求觀測(cè)數(shù)據(jù)中的基本結(jié)構(gòu)，并以最少的信息丟失將多個(gè)變量化為少數(shù)幾個(gè)綜合變量，原始的變量是可觀測(cè)的顯在變量，而假想變量是不可觀測(cè)的潛在變量，稱(chēng)為因子。將表4的相關(guān)矩陣的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS，選擇主成分法(Principal components)進(jìn)行因子分析得到各行的特征根、方差(見(jiàn)表5)和碎石圖(見(jiàn)圖1)。

通過(guò)因子矩陣的總方差表，可見(jiàn)有18個(gè)主成分被提取，這些主成分累積解釋全部信息的61.17%。從載荷因子分布情況來(lái)看，因子分析結(jié)果中的關(guān)鍵詞分布比較離散，若嚴(yán)格按照載荷因子大于1的條件分類(lèi)，則類(lèi)別將多達(dá)18個(gè)，不利于分析討論;若按圖1曲線(xiàn)的拐點(diǎn)位置來(lái)分類(lèi)，則類(lèi)別只有4個(gè)，也不便于展開(kāi)討論。因此，綜合因子矩陣和碎石圖分析結(jié)果［9-10］，結(jié)合其他高頻關(guān)鍵詞的特點(diǎn)，選取因子載荷大于1.3的主成分進(jìn)行分類(lèi)，可將40個(gè)關(guān)鍵詞歸為7類(lèi)。

表5 生物信息學(xué)文獻(xiàn)相關(guān)矩陣的因子分析Table 5 Factor analysis of correlation matrix of bioinformatics

圖1 生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞碎石圖Fig.1 Scree plot of bioinformatics high frequency keywords

2.3.2 聚類(lèi)分析

聚類(lèi)分析是一組將研究對(duì)象分為相對(duì)同質(zhì)的群組的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，其基本思想是把相似程度較大的變量聚合為一類(lèi)，把另外一些相似的變量聚合為另一類(lèi)，關(guān)系密切的聚合到一個(gè)小的分類(lèi)，關(guān)系疏遠(yuǎn)的聚合到一個(gè)大的分類(lèi)，直到把所有的變量都聚合完畢，最后再把整個(gè)分類(lèi)系統(tǒng)畫(huà)成一張譜系圖，用它把所有變量間的親疏關(guān)系表示出來(lái)［11］。圖2是生物信息學(xué)高頻關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析樹(shù)形圖，顯示了各關(guān)鍵詞之間的關(guān)聯(lián)程度，上端0～25的代表各類(lèi)之間的距離，越早被聚為一類(lèi)的關(guān)鍵詞之間的距離越近，關(guān)聯(lián)越緊密。

圖2 生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析樹(shù)形圖Fig.2 Cluster dendrogram of bioinformatics high frequency keywords

依據(jù)聚類(lèi)過(guò)程同時(shí)參考因子分析結(jié)果，本研究所用的高頻關(guān)鍵詞可分為以下7類(lèi):

(1)蛋白質(zhì)組學(xué)分析。蛋白質(zhì)組學(xué)直接研究編碼基因翻譯出的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，比轉(zhuǎn)錄組學(xué)注釋基因組獲得的結(jié)果更直接。蛋白質(zhì)特有的翻譯后處理現(xiàn)象使得蛋白質(zhì)組學(xué)在提供基因表達(dá)產(chǎn)物、確認(rèn)和校正編碼基因、解析翻譯后處理現(xiàn)象，以及發(fā)現(xiàn)新的編碼基因及其規(guī)律上擁有先天的優(yōu)勢(shì)［12］。

(2)系統(tǒng)生物學(xué)分析。系統(tǒng)生物學(xué)是研究基因和蛋白質(zhì)的一種新方法，和傳統(tǒng)生物科學(xué)研究單個(gè)基因或者蛋白質(zhì)不同，系統(tǒng)生物學(xué)研究的是生物信息(DNA、mRNA、蛋白質(zhì)、功能蛋白、生物信息途徑、生物信息網(wǎng)絡(luò))在所有水平上復(fù)雜的相互作用，重點(diǎn)考察這些生物信息是如何一起工作的［13］。

(3)功能基因組學(xué)分析?；蚪M學(xué)的研究已從建立高分辨遺傳、物理和轉(zhuǎn)錄圖譜為主的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)轉(zhuǎn)向功能基因組學(xué)。功能基因組學(xué)主要研究DNA序列變異性、基因組表達(dá)調(diào)控、模式生物體和生物信息平臺(tái)與數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建［14］。

(4)microRNA研究分析。microRNA主要與靶mRNA分子的3’非編碼區(qū)的不完全互補(bǔ)序列結(jié)合，通過(guò)靶向降解mRNA或抑制mRNA翻譯，達(dá)到基因沉默的調(diào)控效果［15］。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和多種分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段的結(jié)合，越來(lái)越多的microRNA相繼被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的表達(dá)變化、作用機(jī)制等后續(xù)研究正在迅速興起。

(5)基因克隆表達(dá)分析?；蚩寺〖夹g(shù)把來(lái)自不同生物的基因同有自主復(fù)制能力的載體DNA在體外人工連接，構(gòu)建成新的重組DNA，然后送入受體生物中去表達(dá)，從而產(chǎn)生遺傳物質(zhì)和狀態(tài)的轉(zhuǎn)移和重新組合，再進(jìn)行基因相關(guān)結(jié)構(gòu)、功能的研究。

(6)電子克隆研究。電子克隆是利用生物信息學(xué)手段進(jìn)行基因克隆的新方法，它借助計(jì)算機(jī)的高速運(yùn)算能力，通過(guò)EST或基因組的序列組裝和拼接，利用RT-PCR方法快速獲得新基因，具有投入低、速度快、針對(duì)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)［16］。電子克隆技術(shù)成為基因工程中獲得新基因的重要手段，對(duì)開(kāi)展人類(lèi)基因功能的研究，在基因水平上預(yù)防疾病具有重要的意義和價(jià)值。

(7)基因的數(shù)據(jù)挖掘分析。高通量測(cè)序帶來(lái)了海量的核酸及蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)，人們很難直觀地解讀這些高維數(shù)據(jù)中的信息［17-18］。利用計(jì)算機(jī)科學(xué)及應(yīng)用數(shù)學(xué)知識(shí)，通過(guò)降維、關(guān)聯(lián)分析、分類(lèi)和識(shí)別等數(shù)據(jù)處理方法，更好地理解基因表達(dá)譜、預(yù)測(cè)基因功能、分子結(jié)構(gòu)和優(yōu)化先導(dǎo)分子等。

2.3.3 多維尺度分析

多維尺度分析是一種通過(guò)二維空間展現(xiàn)關(guān)鍵詞之間的聯(lián)系，利用平面距離來(lái)反映關(guān)鍵詞之間的相似程度，同時(shí)又保留數(shù)據(jù)對(duì)象間原始關(guān)系的數(shù)據(jù)分析方法［19］。根據(jù)因子矩陣，利用SPSS進(jìn)行多維尺度分析并加以整理得出多維尺度圖，如圖3所示。圖中，有高度相似性的點(diǎn)聚集到一起形成一類(lèi)，并且越居中的關(guān)鍵詞與其他關(guān)鍵詞的聯(lián)系越多，在該領(lǐng)域中的地位越核心。

分析生物信息學(xué)高頻關(guān)鍵詞在多維尺度圖上的分布情況。其中，“蛋白質(zhì)相互作用”關(guān)鍵詞靠近圖形中心，說(shuō)明蛋白質(zhì)組學(xué)是生物信息學(xué)研究的熱點(diǎn)方向。另外，系統(tǒng)生物學(xué)和比較基因組學(xué)、基因芯片、計(jì)算生物學(xué)研究仍將是今后的熱點(diǎn)和方向。

圖3 生物信息學(xué)文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞多維尺度圖Fig.3 Multidimensional scale diagram of bioinformatics high frequency keywords

3 結(jié)論

本文在提煉生物信息學(xué)期刊論文40個(gè)高頻關(guān)鍵詞的基礎(chǔ)上，運(yùn)用共詞分析方法，通過(guò)因子分析，聚類(lèi)分析和多維尺度分析，探討了生物信息學(xué)研究的結(jié)構(gòu)、關(guān)注的熱點(diǎn)和研究趨勢(shì)，得出該領(lǐng)域研究頗受關(guān)注的7個(gè)類(lèi)別。由于論文發(fā)表的時(shí)滯性，特別是國(guó)內(nèi)和國(guó)外研究熱點(diǎn)的時(shí)滯性，單純通過(guò)關(guān)鍵詞列表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析存在一定的偏差。另外，有些新出現(xiàn)的關(guān)鍵詞，因出現(xiàn)頻次較低，未能引起共詞分析方法的“注意”，所以分析時(shí)還要結(jié)合時(shí)間序列，才能更精確地預(yù)測(cè)未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

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