陳鎖勝 劉子永 嚴(yán)建偉

2 型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)已經(jīng)成為威脅民眾健康的首要疾病之一。糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常見的糖尿病嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致歐美國家患者發(fā)生終末期腎病的首要原因。研究認(rèn)為DN是一種炎癥相關(guān)性疾病［1］，炎癥因子如高敏C反應(yīng)蛋白(High Sensitivity C Reactive Protein，Hs－CRP)、白介素(Interleukin，IL)－6、IL －10及轉(zhuǎn)化生長因子 β(Transforming growth Factorβ，TGF－ β)等在 DN 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，糾正DN發(fā)展過程中促炎和抑炎失衡是防治DN的關(guān)鍵。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類降脂藥具有抑制炎癥反應(yīng)、抑制單核巨噬細(xì)胞功能等作用，從而間接保護(hù)腎臟，延緩腎功能衰竭的進(jìn)展。本研究旨在分析在厄貝沙坦治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀對(duì)DN患者血清促炎因子Hs－CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β的影響，進(jìn)一步評(píng)估兩者聯(lián)用對(duì)DN患者療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

納入2011年1月～2013年8月在我院住院符合糖尿病腎病早期(微量白蛋白尿期)診斷患者64例，按照隨機(jī)法將其分為單純厄貝沙坦組32例和阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組32例。單純厄貝沙坦組男18例，女14例，平均年齡(57.3±4.9)歲，T2DM病程4～21年，平均(9.3±2.2)年;阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組男17例，女15例，平均年齡(56.4±4.2)歲，T2DM病程5～22年，平均(10.1±3.3)年。T2DM符合1999年WTO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期DN符合國際通用的Mogensen制定的分期標(biāo)準(zhǔn):尿白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate，UAER)持續(xù)升高20～200 ug/min，即尿白蛋白30～300 mg。排除標(biāo)準(zhǔn):孕婦及哺乳期婦女;嚴(yán)重心血管及肝膽疾病;感染、惡性腫瘤及其他原發(fā)性腎臟疾病;出血性疾病;治療前4周內(nèi)服用影響血脂藥物的患者。兩組比較，其年齡、性別、病程等一般資料方面差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 阿托伐他汀鈣片(立普妥片)20 mg/片，為他汀類調(diào)脂藥物，是HMG－CoA還原酶抑制劑。厄貝沙坦片(安博維片)150 mg/片，為血管緊張素II受體抑制劑，為常用的降壓藥之一。將入選的64例DN患者隨機(jī)分為厄貝沙坦治療組及阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組，兩組均給予常規(guī)T2DM治療，如糖尿病飲食、給予口服降糖藥物或胰島素控制血糖，控制血糖滿意即空腹血糖(FBG)控制在5.6～7.2 mmol/L。單純厄貝沙坦治療組給予口服厄貝沙坦150 mg/d，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組給予厄貝沙坦150 mg/d，阿托伐他汀鈣片20 mg/d，療程均為16周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療16周后分別檢測(cè)兩組患者FBG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、UAER、血肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)變化水平;并檢測(cè)治療前后患者空腹血清中促炎因子Hs－CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β炎癥因子表達(dá)。所有入選患者入院后次日清晨、治療16周后空腹抽血靜脈血3～5 ml，3 000 r/min，離心 10 min，取上清，放置 －80℃冰箱保存用于檢測(cè)血清炎癥因子因子表達(dá)。應(yīng)用放射免疫試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定空腹血清中IL－6、IL－10、TGF－β水平;采用BN－100特定蛋白分析儀，應(yīng)用激光散射比濁度測(cè)定Hs－CRP，均按照試劑盒說明書進(jìn)行。同時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、肝功能及藥物不良發(fā)應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型對(duì)其進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖血脂、UAER、血肌酐、尿素氮及肌酸激酶表達(dá)水平比較

兩組患者治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)結(jié)果見表1。與治療前比較，經(jīng)16周治療后，厄貝沙坦組各項(xiàng)生化指標(biāo)較治療前后無顯著差異(p＞0.05);阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組 FBG、Scr及BUN較治療前后無顯著差異(p＞0.05)，TC、TG、LDL及UAER水平較治療前下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。與厄貝沙坦組比較，聯(lián)合用藥組TC、TG、LDL及UAER水平較厄貝沙坦組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥因子表達(dá)水平比較

兩組患者治療前血清促炎因子CRP、IL－6及抑炎因子IL－10及TGF－β表達(dá)水平均無顯著差異(p＞0.05)。經(jīng)16周治療后，兩組血清CRP、IL－6表達(dá)水平均較治療前顯著下降，IL－10及TGF－β表達(dá)顯著上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，且與厄貝沙坦治療組比較，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組經(jīng)16周治療后，血清促炎因子CRP、IL－6表達(dá)下降，而抑炎因子IL－10及TGF－β表達(dá)升高，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)表達(dá)水平比較

表2 兩組治療前后血清TNF－α、IL－6、CRP表達(dá)水平比較

2.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

監(jiān)測(cè)兩組治療后不良反應(yīng)的有關(guān)指標(biāo)，包括腹脹、便秘、肌痛、CK、血鉀、咳嗽等指標(biāo)，兩組治療前面比較，上述指標(biāo)均有顯著性差異，CK治療前后對(duì)比結(jié)果見表1，兩組在治療前后比較，均無顯著性差異(p＞0.05)。證實(shí)無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，患者均有較好的耐受性。

3 討論

DN的具體發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為腎內(nèi)糖代謝紊亂，血流動(dòng)力學(xué)因素相互作用導(dǎo)致DN發(fā)生。但研究發(fā)現(xiàn)，即使嚴(yán)格控制血糖、應(yīng)用ACEI或ARB類藥物拮抗阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)，仍不能阻止絕大部分DN患者進(jìn)展至終末期腎衰竭［11］。近年研究報(bào)道DN各個(gè)階段均有炎癥因子、炎癥相關(guān)的免疫細(xì)胞介入，炎癥廣泛參與了DN發(fā)生發(fā)展的全過程［1］。炎癥因子具有高度的生物活性，正常情況下對(duì)維持腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能起著非常重要作用。而在高血糖、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等病理狀態(tài)下，腎臟固有細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子、IL－6以及Hs－CRP等促炎癥因子明顯增加，而IL－10、TGF－β等抑炎因子表達(dá)明顯降低，促炎與抑炎失衡可進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致DN發(fā)生。由此提示促炎與抑炎失衡是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。積極尋找能夠糾正促炎和抑炎失衡的藥物是防治DN的新思路。

邵洪英［2］對(duì)三年住院患者的調(diào)脂藥物治療情況進(jìn)行了調(diào)查，調(diào)查結(jié)果顯示，阿托伐他汀的使用穩(wěn)居在調(diào)節(jié)血脂藥的前列。不少研究證實(shí)具他汀類藥物具有非降脂依賴的腎臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能［3－5］;減少纖溶酶原活性抑制物的表達(dá)，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖［6］;降低細(xì)胞因子表達(dá)、抗氧化作用［7］;減輕高血脂對(duì)腎臟的脂毒性，進(jìn)而延緩腎小球硬化的進(jìn)展，對(duì)DN具有重要的防治作用。研究提示，阿托伐他汀鈣能明顯降低急性腦梗死患者血清IL－6水平，改善患者神經(jīng)功能［8］。臨床研究證實(shí)阿托伐他汀對(duì)糖尿病患者的腎臟具有保護(hù)作用［9］。在GREACE研究中Athyros等［10］人證實(shí)阿托伐他汀能提高DN患者的肌酐清除率。在一個(gè)維持3.9年的隨機(jī)雙盲多中心的大型臨床研究中，Helen M等人［11］認(rèn)為阿托伐他汀能明顯降低DN患者的腎小球?yàn)V過率，尤其在尿蛋白患者中作用更顯著。袁靜等［12］人認(rèn)為他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療可能降低HIF－1α和CTGF在腎小管間質(zhì)中的表達(dá)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

為進(jìn)一步評(píng)估阿托伐他汀延緩DN發(fā)展的療效及具體抗炎機(jī)制，本研究納入62例早期DN患者，通過在厄貝沙坦基礎(chǔ)上加用阿托伐汀進(jìn)行治療，觀察治療前及治療16周后兩組患者生化指標(biāo)變化情況;同時(shí)檢測(cè)兩組患者血清促炎因子CRP、IL－6及抑炎因子IL－10、TGF－β表達(dá)水平。本研究結(jié)果顯示:經(jīng)16周治療后，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療組UAER水平較治療前顯著下降，表明阿托伐他汀具有顯著的降低尿蛋白、保護(hù)腎臟的作用。與厄貝沙坦組比較UAER下降更明顯，兩藥聯(lián)用患者TC、TG及LDL水平明顯下降，進(jìn)一步說明厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀可更好的降血脂、降低尿蛋白作用，從而發(fā)揮更強(qiáng)的腎臟保護(hù)作用，與既往研究相一致［13］。經(jīng)16周治療后，與厄貝沙坦組比較，加用阿托伐他汀治療后能顯著降低DN患者血清中促炎因子CRP、IL－6表達(dá)，而抑炎因子IL－10、TGF－β顯著升高，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，聯(lián)合用藥較單純厄貝沙坦組比較，腎臟保護(hù)作用的機(jī)制可能為調(diào)節(jié)炎癥因子，即下調(diào)CRP和IL－6的表達(dá)，且上調(diào)IL－10及TGF－β的表達(dá)，通過糾正患者體內(nèi)促炎和抑炎失衡，發(fā)揮保護(hù)腎臟、延緩DN發(fā)展的作用，與既往研究一致。兩藥聯(lián)用在DN治療中是安全的，聯(lián)合用藥后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)肝功能及肌酸激酶有不良影響。本課題觀察時(shí)間較短，尚未進(jìn)行長期隨訪，因此關(guān)于阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)DN患者長期預(yù)后的影響需進(jìn)一步研究。

［1］NAVARRO J F，MORA C，MACA M，et al.，Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus［J］.Am J Kidney Dis，2003，42(1):53 － 61.

［2］邵洪英.2010～2012年我院住院患者調(diào)節(jié)血脂藥應(yīng)用分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13(7):77 －78.

［3］ARIK H O，YALCIN A D，GUMUSLU S，et al.Association of circulating strail and high－sensitivity CRP with type 2 diabetic nephropathy and foot ulcers［J］.Med Sci Monit，2013，19:712 －715.

［4］沈 瓊，王 飛，陳 蕾，等.辛伐他汀對(duì)高糖培養(yǎng)腎小管上皮細(xì)胞RANTES和 TGF－β1表達(dá)的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(6):867 －869.

［5］吳云濤，邢愛君，關(guān)鳳煥，等.不同常規(guī)劑量他汀預(yù)防對(duì)比劑腎病的臨床研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(9):1471 －1472.

［6］ABRAHAMIAN H，ENDLER G，EXNER M，et al.Association of low－grade inflammation with nephropathy in type 2 diabetic patients:role of elevated CRP－levels and 2 different gene－polymorphisms of proinflammatory cytokines［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115(1):38 －41.

［7］RAKITIANSKAIA I A，RIABOV S I，DUBROVA A G，et al.The role of IL－6 in the development of morphological changes in renal tissue in elderly patients with type 2 diabetes complicated by diabetic nephropathy［J］.Adv Gerontol，2012，25(4):632 － 637.

［8］周超杰.阿托伐他汀鈣治療急性腦梗死的療效及對(duì)血清IL－6的影響［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2010，10(3):69 －70.

［9］ARABABADI M K，REZA MIRZAEI M，ALI SAJADI S M，et al.Interleukin(IL)－10 gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes with and without nephropathy:a study of patients from the southeast region of Iran［J］.Inflammation，2012，35(3):797－802.

［10］ATHYROS V G，MIKHAILIDIS D P，PAPAGEORGIOU A A，et al.The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease.A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation(GREACE)study［J］.J Clin Pathol，2004，57(7):728 －734.

［11］COLHOUN H M，BETTERIDGE D J，DURRINGTON P N，et al.Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes:an analysis from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS)［J］.Am J Kidney Dis，2009，54(5):810 －819.

［12］袁 靜，楊 霞，沈 燕，等.洛伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)慢性腎小管間質(zhì)纖維化大鼠HIF－1α的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(14):2273 －2275.

［13］陳曉風(fēng).厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49(17):64 －65.