楊旭平，賴 丹，黃毅嵐，鐘小燕

(1．瀘州醫(yī)學院藥學院，四川 瀘州 646000;2．瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000)

肺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的70% ～80%[1]，晚期NSCLC的治療主要以化學治療(簡稱化療)為主[2]，但化療所產(chǎn)生的不良反應常常使患者難以忍受。減少化療藥物的不良反應是當前研究的熱點，而復方中藥配合化療是提高惡性腫瘤治療效果的重要途徑[3]。參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有效成分主要含人參皂苷、水溶性生物堿等。參附注射液能減輕化療藥物的不良反應，改善患者生存質(zhì)量，聯(lián)合化療可用于治療非小細胞肺癌[4－5]，然而目前所進行的大多是小樣本試驗，缺乏一定的說服力?；谠擃惻R床研究，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，客觀評價參附注射液的安全性和有效性，以期為NSCLC的臨床用藥提供真實可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入標準

研究類型:納入所有涉及參附注射液聯(lián)合一線化療方案治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗(RCT)，納入的文獻均描述具體隨機方法。

研究對象:均經(jīng)過病理學或細胞學證實為中晚期NSCLC，性別、種族及國籍等均不限;近1個月內(nèi)均未接受抗腫瘤治療，化療至少2周期以上;卡氏(KPS)評分不小于50分或ECOG評分為0～2分;預計生存期3個月以上;治療前肝功、腎功、心電圖、血常規(guī)均正常，有可測量臨床或X線攝片觀察指標，可以評價近期療效。排除伴有嚴重內(nèi)科疾病及感染;同時伴隨其他惡性腫瘤;肺癌為其他腫瘤轉(zhuǎn)移病灶;妊娠哺乳期婦女、精神病患者、過敏體質(zhì)及多種藥物過敏者;依從性差、不能堅持化療者。

干預措施:治療組靜脈滴注參附注射液聯(lián)合一線化療方案治療，對照組僅以一線化療方案進行治療。

結(jié)局指標:有效率，依據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效四級標準進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)4級。有效率為(CR+PR)/總例數(shù)×100%;KPS評分，按KPS評分標準進行治療前后評分;不良反應，包括血液學毒性、消化道毒性、肝腎毒性及對免疫功能的影響。

1．2 文獻檢索

RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5．0版，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。國外數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library，PubMed，EMbase;國內(nèi)數(shù)據(jù)庫主要有 CBM，VIP，CNKI，萬方;另外，補充檢索了中國 RCT數(shù)據(jù)庫，并用 Google Scholar，Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關文獻，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關信息。檢索時間均截止到2013年7月。檢索詞為non － small cell lung cancer，non small cell lung carcinoma，non small cell lung carcinomas，non small cell lung，NSCLC，shenfu，shen －fu，非小細胞肺癌，參附注射液，參附注射劑等。

1．3 質(zhì)量評價

由2位研究者交叉核對納入研究的檢索結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第3位研究者決定是否納入。按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5．0版推薦的質(zhì)量評價標準評價納入研究的質(zhì)量:是否描述了具體的隨機分配方法;隨機分配方案隱藏情況;是否采用盲法評價;是否描述了失訪、退出發(fā)生的情況，如有退出或失訪情況，是否進行了意向性治療 (ITT)分析。將研究質(zhì)量從高到低分為A，B，C 3級:A級低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

1．4 統(tǒng)計學處理

應用RevMan 5．2統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量，并計算95%可信區(qū)間(CI);連續(xù)變量資料采用加權均數(shù)差(WMD)，并計算其95%CI。若合并研究間存在異質(zhì)性(P ＜ 0．1，I2＞50%)，尋找異質(zhì)性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質(zhì)性的原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性時，采用固定效應模型。若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2．1 納入研究的基本情況

根據(jù)檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關文獻65篇，閱讀文題及摘要后，排除43篇，利用Endnote X2軟件去重及進一步閱讀文獻排除重復或不符合納入標準的文獻4篇，再經(jīng)過閱讀全文按納入標準及數(shù)據(jù)完整性進行篩選，最終納入6篇中文文獻[6－11]，1篇英文文獻[12]。評價有效率、KPS評分提高率及不良反應。所納入的7個研究均闡明了具體的隨機分組方法、采用平行設計，試驗地點均在中國，共涉及421例患者，均為NSCLC。納入研究的基本特征見表1，納入研究均未提及分配隱藏方法，依從性好，未進行ITT分析，基線相似性均為“相似”，其余見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2．2 Meta分析

治療有效率:共 4 項研究[6－7，9，12](198 例)報道了有效率，且有詳細的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標為有效率時，納入的研究無異質(zhì)性(P=0．87)，采 用 固 定 效 應 模 型 ，其 合 并 RR=1．10，95%CI(0．75，1．63)，合并效應量的檢驗，Z=0．49，P=0．62?？烧J為參附注射液聯(lián)合化療組治療NSCLC與單純化療在有效率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，見圖1。

KPS評分:3項研究[8－9，12](141例)分別統(tǒng)計了參附注射液聯(lián)合化療組和單獨化療組KPS評分。結(jié)局指標為KPS評分時，納入研究無異質(zhì)性(P=0．14)，采用固定效應模型，其合并 WMD=8．27，95%CI(6．58，11．27)。合并效應量的檢驗，Z=5．4，P ＜0．000 1，差異有統(tǒng)計學意義，可認為在提高 KPS 評分方面，參附注射液聯(lián)合化療組治療NSCLC比單純化療組更有效，見圖 2。

圖1 兩組治療有效率比較的Meta分析

圖2 兩組KPS評分提高率比較的Meta分析

不良反應:Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療相比，參附注射液聯(lián)合化療治療NSCLC可減少白細胞下降[RR=0．59，95%CI(0．39，0．90)，P=0．01]和 血 小 板 下 降 [RR=0．63，95%CI(0．40，0．98)，P=0．04]，降低惡心嘔吐發(fā)生率[RR=0．60，95%CI(0．42，0．85)，P=0．004]及腹瀉發(fā)生率 [RR=0．54，95%CI(0．30，0．96)，P=0．03]，而在肝功能損害 [RR=1．03，95%CI(0．47，2．24)，P=0．95]、腎功能損害[RR=0．68，95%CI(0．21，2．19)，P=0．52]方面的差異無統(tǒng)計學意義，見圖 3。

圖3 兩組不良反應比較的Meta分析

3 討論

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與單純化療方案相比，參附注射液聯(lián)合化療方案可以提高KPS評分、降低患者化療后血小板減少和白細胞減少的發(fā)生率，同時減少胃腸道反應等。此外，姜孝新等[13]的研究報道，參附注射液可減輕腫瘤化療藥物對骨髓的抑制，有效改善機體的免疫功能;毛薇薇[8]、劉彬[9]的研究報道，參附注射液聯(lián)合化療可明顯改善中醫(yī)臨床證候。綜上所述，參附注射液對NSCLC化療患者有一定的輔助治療作用。

本研究納入的7篇文獻均描述了具體隨機方法，均無正確實施分配隱藏和盲法。但由于腫瘤化療的特殊性，往往難以采用隨機方案的隱藏和盲法，故納入的RCT具有發(fā)生偏倚的可能性。另外，本系統(tǒng)評價雖然全面收集了相關研究資料，但仍存在一些未能發(fā)表的陰性研究結(jié)果。數(shù)據(jù)的缺失可能存在一定的發(fā)表偏倚。但對于化療藥物治療腫瘤的臨床研究而言，仍可認為是較高質(zhì)量的RCT。

本系統(tǒng)評價納入研究存在局限性，從而影響結(jié)果的論證強度，如大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量較小，這會使檢驗效能低;所納入的研究在藥物的使用量及使用時間上不一致，這對最終的測量指標將會產(chǎn)生一定影響;本系統(tǒng)評價納入的研究中無一項描述是否實施了隱蔽分組。據(jù)調(diào)查，不實施或不充分實施隱蔽分組會夸大療效;由于在評價療效時部分采用主觀性指標，故盲法的使用在研究參附注射液聯(lián)合化療方案治療NSCLC的研究中相當重要，未充分實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發(fā)生;所納入的研究中僅有1篇[12]提到了隨訪，均未進行ITT分析，因此在一定程度上影響了系統(tǒng)評價的質(zhì)量。納入的研究對部分結(jié)果采用不同的統(tǒng)計量，致使有些試驗不能合并，無法得出統(tǒng)一結(jié)論。

綜上所述，通過本系統(tǒng)評價，初步證實了參附注射液聯(lián)合化療藥物的一線化療方案治療NSCLC在提高KPS評分上優(yōu)于單純化療，降低患者化療后血小板減少和白細胞減少的發(fā)生率，減少胃腸道反應等方面差異有統(tǒng)計學意義。合并分析顯示，參附注射液聯(lián)合化療方案對NSCLC患者有一定的輔助治療作用。通過本系統(tǒng)評價提示，參附注射液聯(lián)合化療治療NSCLC的試驗方法學質(zhì)量有待提高，仍需進行設計嚴謹、方法可靠的多中心臨床研究，以便更好、更全面地對其療效及不良反應做出正確的評價。

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