★ 朱杰 陳蘭英 羅園紅 駱瑤

(1.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心 江西 南昌330006;2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西 南昌330004)

心肌缺血-再灌注損傷(myocardial ischemiareperfusion injury)或稱再灌注損傷，是指組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，心肌細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)不但沒(méi)有恢復(fù)，反而損傷加重，甚至出現(xiàn)不可逆性損傷的現(xiàn)象，伴發(fā)于冠心病、心絞痛、急性心肌梗死再通等常見(jiàn)的病理過(guò)程［1，2］。芪附湯源自《魏氏家藏方》，由黃芪和炮附子組成，為益氣回陽(yáng)之經(jīng)典名方，主治陽(yáng)虛汗證;心肌缺血再灌注損傷中醫(yī)辨證為氣虛陽(yáng)弱，同《濟(jì)生續(xù)方》的芪附湯記載主治氣虛陽(yáng)弱適應(yīng)癥相符，也同《濟(jì)陰綱目》的芪附湯記載主治陽(yáng)氣虛脫適應(yīng)癥基本一致［3］。現(xiàn)代藥理研究表明方中黃芪、炮附子均具有改善心肌功能，保護(hù)心臟的作用。其中黃芪有強(qiáng)心作用，對(duì)心肌缺血缺氧、缺血-再灌注損傷、缺氧缺糖/復(fù)氧復(fù)糖損傷的心肌均有明顯的保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈有直接擴(kuò)張作用［4］。附子中的烏頭屬類生物堿具有擴(kuò)張冠狀血管和四肢血管的作用［5］。古代醫(yī)家運(yùn)用芪附湯治療陽(yáng)虛自汗，目前中醫(yī)臨床運(yùn)用芪附湯加味治療冠心病、心絞痛等［6］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)結(jié)扎大鼠心臟冠狀動(dòng)脈左前降支復(fù)制心肌缺血再灌注模型，研究芪附湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，探討芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷藥效作用規(guī)律，為芪附湯抗大鼠心肌缺血再灌注損傷的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 動(dòng)物 雄性SD大鼠，30只，體重280～320g，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，合格證號(hào):SCXK(京)2012-0001。

1.2 藥物 芪附湯原藥材黃芪、炮附子購(gòu)于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房，經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室鑒定符合2010版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn);鹽酸維拉帕米片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào):121101)。

1.3 試劑 烏拉坦(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)T20120214)，肝素鈉注射液(南京新百藥也有限公司，批號(hào):100304)，甲醛溶液(西隴化工廠股份有限公司，批號(hào):1203112)。

1.4 儀器 PowerLab8/sp電生理記錄儀(澳洲埃德公司);TKR-400H電動(dòng)呼吸機(jī)(江西特力中益呼吸設(shè)備有限公司);全自動(dòng)生化分析儀(日本FURUNO ELECTRIC，型號(hào):Sysmex chemix-180);恒溫水浴箱(上海教學(xué)儀器廠生產(chǎn));臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠，型號(hào):TDL-5);分析天平(德國(guó)賽多利斯，型號(hào):SartoriusBS124s)。

2 方法

2.1 藥物制備 將購(gòu)得的芪附湯原藥材按原方1∶1(黃芪120g，炮附子120g)，炮附子先單獨(dú)加水800mL浸泡90分鐘，然后單煎90分鐘，其后加入黃芪，再煎100分鐘，總用水量1600mL，水浴濃縮至200mL，水浴濃縮后相當(dāng)于1.2g(生藥)/mL，4℃冷藏，備用，實(shí)驗(yàn)時(shí)配成所需溶度給藥，芪附湯高、低給藥劑量給藥溶度分別為1.2g(生藥)/kg、0.6g(生藥)/kg。

2.2 分組及給藥 取大鼠30只，將大鼠隨機(jī)分成以下5組，每組6只動(dòng)物，即:空白組、模型組、陽(yáng)性組-鹽酸維拉帕米片(4mg/kg)、芪附湯高劑量給藥組(1.2g生藥/kg)、芪附湯低劑量給藥組(0.6g生藥/kg)。

在模型復(fù)制前5天按相應(yīng)劑量給藥，每天1次，連續(xù)5天，灌胃容量為1mL/100g，模型組與空白組給予等量的生理鹽水。

2.3 模型制備 大鼠20%烏拉坦(0.6mL/100g)麻醉，固定于恒溫(37℃)鼠兔解剖臺(tái)上;頸部被毛，縱向剪開(kāi)頸部皮膚，分離氣管;于環(huán)狀軟骨下1～2mm處剪開(kāi)氣管，接動(dòng)物呼吸機(jī)(頻率:90次/min，吸呼比為1∶1.5);3～5肋間開(kāi)胸，撐開(kāi)胸腔，鑷子撕開(kāi)心包膜，充分暴露心臟并穩(wěn)定5分鐘;心臟表面滴蘸鹽酸利多卡因注射液;用穿有5/0縫合線的小圓針從左心耳下緣1.5mm處進(jìn)針，垂直于左前降支由肺動(dòng)脈圓錐旁出針，進(jìn)針深度控制在1.5mm左右，寬度為1.5～2mm，靜置3～5min后滴1～2滴2mg/mL的鹽酸利多卡因注射液于心臟表面，將一小硅膠管墊與血管與結(jié)扎線之間，將血管與硅膠管一起打一活結(jié)結(jié)扎。結(jié)扎后30min松開(kāi)結(jié)扎線復(fù)灌。空白組只穿線不結(jié)扎，其余操作與手術(shù)組相同。結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支后迅速關(guān)閉胸腔，待動(dòng)物穩(wěn)定30min后打開(kāi)胸腔打開(kāi)結(jié)扎線，復(fù)制大鼠心肌缺血-再灌注模型，以結(jié)扎后肉眼見(jiàn)左室前壁呈紫色或灰白色，10～30min內(nèi)心電圖見(jiàn)ST段或T波高聳為結(jié)扎成功標(biāo)志;以抬高的ST下降50%以上，復(fù)灌后缺血部位恢復(fù)至紅潤(rùn)為再灌注成功的標(biāo)志。

2.4 觀察指標(biāo)

2.4.1 心電圖ST段變化值 造模前，Ⅱ?qū)?lián)測(cè)心電圖，觀察結(jié)扎前、結(jié)扎后30min、再灌后1h、2h、3h各個(gè)時(shí)間點(diǎn)ST段、T波高度等的變化，同時(shí)計(jì)算ST段的變化值-△ST值。(△ST值=結(jié)扎后30minST值-復(fù)灌后ST值)。

2.4.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的測(cè)定 造模前，分離左股動(dòng)脈和右勁動(dòng)脈，行動(dòng)脈插管術(shù)，連接壓力換能器，導(dǎo)入Power-Lab多道生理記錄儀，全程描記左心室壓力、動(dòng)脈壓曲線，測(cè)得左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓最大變化速率(±dp/dtmax)、收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)。

3 結(jié)果

3.1 心電圖ST段變化值測(cè)定結(jié)果 觀察大鼠結(jié)扎后心電圖ST段變化值發(fā)現(xiàn)，大鼠結(jié)扎30min后ST值達(dá)到最大(見(jiàn)附錄圖1)，再灌注后ST值均有降低，降低的ST值稱為ST段回落值-△ST值(△ST值=結(jié)扎后30minST值-復(fù)灌后ST值)。造模后，模型組大鼠各時(shí)間△ST值較空白組大鼠均顯著增加(P＜0.01)，表明造模成功。芪附湯高、低劑量組較模型組在造模后1h顯著減少(P＜0.01)，結(jié)果見(jiàn)表1，參見(jiàn)附錄圖1。注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

表1 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷ST值變化的影響(±s，n=6)

表1 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷ST值變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

組別ST值30min 1h 2h 3h空白組 0.10±0.03 0.12±0.05 0.10±0.04 0.10±0.04 0.1開(kāi)胸前 結(jié)扎0.25±0.06 0.25±0.05 1±0.05回落值 0.01±0.05 0.01±0.04 0.01±0.04模型組 0.09±0.07 0.50±0.13 0.32±0.14 0.27±0.14 0.31±0.13回落值 0.18±0.03## 0.21±0.04## 0.21±0.04##陽(yáng)性組 0.10±0.04 0.50±0.07 0.24±0.04 0.21±0.05 0.21±0.09回落值 0.25±0.03＊＊ 0.28±0.05* 0.27±0.04芪附高劑量組 0.12±0.07 0.48±0.08 0.26±0.11 0.25±0.10 0.24±0.11回落值 0.25±0.02＊＊ 0.25±0.04 0.26±0.04芪附低劑量組 0.12±0.03 0.48±0.08 0.23±0.09 0.23±0.10 0.23±0.10回落值 0.25±0.02＊＊

表2 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室收縮壓變化的影響(±s，n=6)

表2 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室收縮壓變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

30min 1h 2h 3h空白組 130.3±6.3 119.1±12.4 120.1±6.2 125.8±8.2 12組別 左室收縮壓(LVSP)開(kāi)胸前 結(jié)扎-10.9±17.0 7.4±12.7變化值 -10.2±6.8 -4.5±5.0 -2.9±10.2模型組 141.8±17.7 125.2±10.3 121.0±19.1 117.9±18.3 114.2±18.5變化值 -20.8±12.9 -25.3±5.4# -29.0±10.5#陽(yáng)性組 118.8±10.8 109.8±12.5 104.8±10.3 102.3±6.3 101.3±8.0變化值 -14.0±7.1 -18.5±5.5* -19.2±8.4芪附高劑量組 137.5±10.0 132.3±7.2 132.1±11.8 136.2±18.0 125.5±21.8變化值 -5.5±13.0 -1.3±18.3* -15.4±16.4芪附低劑量組 134.2±12.2 127.2±14.5 128.4±18.8 127.3±11.4 125.8±8.7變化值 -5.8±26.4 -6.9±17.5*

表3 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室舒張末壓變化的影響(±s，n=6)

表3 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室舒張末壓變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

30min 1h 2h 3h空白組組別左室舒張末壓(LVEDP)開(kāi)胸前 結(jié)扎0.5±2.4 0.7±1.3 0.9±1.1 6.3±3.2 7.0±3.6 6.6±2.5 6.7±3.2 6.3±3.6變化值 0.3±1.3 0.4±0.8 -0.1±1.2模型組 6.4±2.1 9.9±3.5 7.9±3.4 7.9±3.6 7.8±3.3變化值 1.5±2.6 1.5±2.9 0.7±3.4陽(yáng)性組 7.5±1.8 10.6±2.2 9.5±2.1 9.2±1.8 8.8±1.5變化值 2.1±2.4 1.7±3.1 1.4±2.4芪附高劑量組 6.9±2.0 11.9±2.1 10.5±2.7 9.1±2.4 9.3±2.7變化值 4.5±1.9 2.7±1.6 2.4±1.3芪附低劑量組 6.7±2.4 8.7±1.5 7.0±2.9 7.0±1.7 7.2±1.9變化值

表4 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室內(nèi)壓最大上升速率的影響(±s，n=6)

表4 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室內(nèi)壓最大上升速率的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

30min 1h 2h 3h空白組 7564±557 7236±477 7308±537 7287±537 7198±705組別 左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)開(kāi)胸前 結(jié)扎-1262.1±493.6 -1024.0±737.6變化值-255.7±132.7 -277.2±61.9 -366.3±170.7模型組 7781±1623 6629±1313 5909±1291 6154±1368 6164±1501變化值 -1943.9±377.5## -1684.0±473.0## -1617.5±1，107.1#陽(yáng)性組 6167±1491 5181±1175 5036±1361 4937±1326 4760±831變化值 -1130.9±283.5＊＊ -1260.8±434.7 -1573.5±738.8芪附高劑量組 7599±1630 6238±1306 6417±1648 6412±1811 6512±1545變化值 -1181.4±206.8＊＊ -1186.9±563.5 -1086.7±680.1芪附低劑量組 7861±805 6608±1，225 6819±819 6635±980 6707±1172變化值 -1057.4±247.2＊＊

表5 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室內(nèi)壓最大下降速率變化的影響(±s，n=6)

表5 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷左室內(nèi)壓最大下降速率變化的影響(±s，n=6)

30min 1h 2h 3h空白組 -4495±1220 -3905±1484 -3990±952 -4042±1261組別 左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)開(kāi)胸前 結(jié)扎1049±759-4010±876變化值 688±261 662±584 683±496模型組 -4738±1823 -4032±1078 -3687±1248 -3302±1088 -3013±839變化值 1704±953# 2175±922# 2352±1333#陽(yáng)性組 -4315±396 -3662±534 -3356±512 -3076±521 -3204±524變化值 960±191 1159±244* 1111±452芪附高劑量組 -4296±1081 -3254±2081 -3713±838 -3406±836 -3184±970變化值 939±485 885±554* 1163±656芪附低劑量組 -4570±1381 -4392±1069 -4475±647 -4202±515 -4006±800變化值 1358±794 922±670*

表6 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷動(dòng)脈收縮壓變化的影響(±s，n=6)

表6 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷動(dòng)脈收縮壓變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

30min 1h 2h 3h空白組 129.4±10.8 112.7±13.7 107.4±25.2 114.3±7.9組別 收縮壓(SAP)開(kāi)胸前 結(jié)扎-29.6±17.0 -25.7±13.8 -22.3±12.2 120.1±3.3變化值 -22.0±18.7 -15.2±9.9 -9.3±8.4模型組 148.2±13.8 131.1±9.4 124.6±11.0 117.9±13.1 113.8±13.7變化值 -29.2±17.6 -36.5±13.0# -40.6±19.4#陽(yáng)性組 100.6±9.7 95.1±13.7 94.5±11.9 92.0±9.8 94.0±10.6變化值 -7.7±8.0 -10.3±7.3＊＊ -8.1±8.5*芪附高劑量組 143.4±10.6 134.9±12.5 129.5±12.5 123.9±13.2 123.7±8.7變化值 -13.8±4.1 -19.5±8.8* -19.7±4.7芪附低劑量組 134.1±18.1 116.1±22.7 116.9±29.5 118.0±27.6 116.9±21.0變化值

表7 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷動(dòng)脈舒張壓變化的影響(±s，n=6)

表7 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷動(dòng)脈舒張壓變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

±5.7變化值 -7.2±6.5 -7.6±6.9 -5.1±5.2模型組 76.9±9.2 71.5±7.7 65.5±9.4 59.7±12.0 58.5±10.3變化值 -21.0±10.3 -28.2±7.3# -27.9±10.6#陽(yáng)性組 55.3±6.1 54.1±7.5 52.8±7.1 49.9±4.4 50.3±5.4變化值 -2.5±6.8 -5.4±5.2 -5.0±5.2芪附高劑量組 79.3±6.5 75.9±10.0 71.2±13.6 67.7±13.5 67.5±10.6變化值 -8.1±11.2 -11.6±11.6* -11.8±8.9*芪附低劑量組 67.9±12.1 59.7±15.3 58.5±18.5 58.1±21.8 60.4±15.2變化值 -18.4±3.7 -15.1±3.7* -10.9±2.7 30min 1h 2h 3h空白組 65.7±10.1 59.9±11.2 58.5±8.9 58.1±11.5 60.6組別 舒張壓(DAP)開(kāi)胸前 結(jié)扎*

表8 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷平均動(dòng)脈壓變化的影響(±s，n=6)

表8 芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷平均動(dòng)脈壓變化的影響(±s，n=6)

注:與空白組比較:#P＜0.05，##P ＜0.01;與模型組比較:*P＜0.05，＊＊P ＜0.01。

30min 1h 2h 3h空白組 90.7±13.3 73.1±15.9 75.6±14.7 75.6±17.1 80.組別 平均動(dòng)脈壓(MAP)開(kāi)胸前 結(jié)扎-18.2±11.3 -14.8±8.6 -10.5±4.6 4±11.8變化值 -15.1±4.2 -15.1±3.9 -10.2±1.6模型組 109.2±8.0 97.4±6.9 91.1±10.3 86.5±10.1 83.1±13.1變化值 -18.1±11.5 -22.7±8.3# -26.1±13.1#陽(yáng)性組 73.5±8.6 72.2±11.1 71.0±10.4 68.2±7.0 68.9±7.3變化值 -2.5±8.5 -6.3±5.2* -5.6±4.5*芪附高劑量組 103.8±7.6 102.2±8.6 97.4±12.2 93.0±12.7 92.7±7.6變化值 -6.4±8.5 -10.9±10.0* -11.2±6.0芪附低劑量組 91.9±12.5 83.5±18.2 83.2±23.6 84.4±22.3 84.0±15.4變化值

3.2 左室功能變化測(cè)定結(jié)果 造模后，模型組大鼠左心室收縮壓(LVSP)與空白組大鼠比較在2h、3h顯著降低(P＜0.05)，芪附湯高、低劑量給藥組大鼠較模型組在造模后2h有顯著升高(P＜0.05)，見(jiàn)表2，參見(jiàn)附錄圖1;模型組大鼠左室舒張末壓(LVEDP)與空白組大鼠比較無(wú)顯著差異，見(jiàn)表3，參見(jiàn)附錄圖1;模型組大鼠左室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dt max)與空白組大鼠比較均顯著降低(P＜0.01或P＜0.05)，芪附湯高、低劑量給藥組大鼠較模型組在造模后1h有顯著升高(P＜0.01)，見(jiàn)表4，參見(jiàn)附錄圖1;模型組大鼠左室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dt max)與空白組大鼠比較均顯著升高(P＜0.05)，芪附湯高、低劑量給藥組大鼠較模型組比較在造模后2h顯著降低(P＜0.05)，見(jiàn)表5，參見(jiàn)附錄圖1。

3.3 動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化測(cè)定結(jié)果 造模后，模型組大鼠收縮壓(SAP)與空白組大鼠比較在2h、3h顯著降低(P＜0.05)，芪附湯低劑量給藥組大鼠較模型組造模后無(wú)顯著性差異，芪附湯高劑量給藥組大鼠與模型組大鼠比較，在造模后2h顯著升高(P＜0.05)見(jiàn)表6，參見(jiàn)附錄圖1;模型組大鼠舒張壓(DAP)與空白組大鼠比較在2h、3h顯著降低(P＜0.05)，芪附湯高、低劑量給藥組大鼠較模型組在造模后2h、3h顯著升高(P＜0.05)，見(jiàn)表7，參見(jiàn)附錄圖1;模型組大鼠平均動(dòng)脈壓(MAP)與空白組大鼠比較在2h、3h顯著降低(P＜0.05)，芪附湯高給藥組大鼠較模型組在造模后2h顯著升高(P＜0.05)，見(jiàn)表8，參見(jiàn)附錄圖1。

4 討論

結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支會(huì)引起冠脈供血不足，導(dǎo)致心肌氧等物質(zhì)供應(yīng)不足和代謝產(chǎn)物的清除減少，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞損傷，此時(shí)冠脈血流的復(fù)灌是防止心肌細(xì)胞進(jìn)一步壞死的必要措施［7］。但是，近年來(lái)大量研究表明，大鼠冠脈缺血一段時(shí)間后重新恢復(fù)其冠脈血液供應(yīng)，不一定都會(huì)恢復(fù)其正常的功能與結(jié)構(gòu)，反而出現(xiàn)心肌損傷進(jìn)一步加重的表現(xiàn)，這種在心肌缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷加重、甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為心肌缺血-再灌注損傷［8］。

現(xiàn)代研究表明，由結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支引起的缺血再灌注損傷模型是穩(wěn)定、可靠的，結(jié)扎冠脈后ST段抬高，恢復(fù)血流后ST段顯著回落，標(biāo)志造模成功［9］。心肌缺血再灌注一段時(shí)間后，大鼠外周動(dòng)脈血壓和左心室舒縮功能均會(huì)伴隨發(fā)生一定程度的改變［10］。

本實(shí)驗(yàn)研究表明，芪附湯對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用。在1～2h左右，芪附湯能顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠的ST段抬高值(P＜0.01)，減少心肌損傷;明顯抑制 LVSP、+dp/dt max的降低和-dp/dt max的抬高(P＜0.01或P＜0.05)，改善心室舒縮功能;在2～3h左右，芪附湯高劑量給藥組能明顯抑制SAP、DAP、MAP的降低，而芪附湯低劑量給藥組只對(duì)DAP的降低有顯著抑制作用，表明芪附湯在改善外周動(dòng)脈血壓變化方面，芪附湯高劑量較低劑量效果好。

以上實(shí)驗(yàn)表明，芪附湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，且呈現(xiàn)出一定的藥效作用規(guī)律，此實(shí)驗(yàn)為芪附湯臨床用于治療冠心病、心絞痛等提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

附錄圖1:各組部分時(shí)間點(diǎn)股動(dòng)脈壓曲線、左心室壓曲線和心電圖。

圖1 空白組

圖2 模型組

圖3 陽(yáng)性組

圖4 高劑量組

圖5 低劑量組

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