■ 本刊記者 袁昊緒

藥品在獲得批準(zhǔn)上市之前，均要經(jīng)過(guò)包括實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等一系列的上市前研究和廣泛的審查與批準(zhǔn)程序。在這個(gè)過(guò)程中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些不 良 反 應(yīng)（Adverse Drug Reaction），但由于在研發(fā)過(guò)程中的各種原因，特別是臨床試驗(yàn)病例局限性的限制，一個(gè)藥品上市后往往會(huì)被發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，如特定人群服用后出現(xiàn)其他身體損害，甚至藥物對(duì)適應(yīng)癥沒(méi)有預(yù)期療效等情況，這些問(wèn)題會(huì)對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅。因此，藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)就顯得十分重要。我國(guó)在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥品上市后再評(píng)價(jià)機(jī)制較美國(guó)、加拿大、歐盟及英國(guó)的情況如何？本刊記者調(diào)查統(tǒng)計(jì)了2012年以來(lái)美國(guó)、加拿大、歐盟及英國(guó)與我國(guó)對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物的處理情況。調(diào)查統(tǒng)計(jì)顯示，在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與上市后再評(píng)價(jià)方面我國(guó)與美國(guó)、加拿大、歐盟及英國(guó)差距很大。以治療高膽固醇血癥的他汀類(lèi)藥物為例，歐盟、美國(guó)早在2011年12月14日和2012年2月28日就已經(jīng)通知他汀類(lèi)藥品生產(chǎn)廠家，要求其更改說(shuō)明書(shū)內(nèi)容。而我國(guó)于2012年12月14日才發(fā)布警戒訊息，與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比整整晚了一年。而這一年的時(shí)間里，不知道多少患者因他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)受到了健康威脅，甚至是傷害。

美歐發(fā)達(dá)國(guó)家的藥品審查注冊(cè)與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

藥物被定義為可以通過(guò)影響身體結(jié)構(gòu)或功能而被用來(lái)診斷、治療或預(yù)防疾病的產(chǎn)品。在美國(guó)，如果一種新藥由實(shí)驗(yàn)室最初測(cè)試到被FDA批準(zhǔn)一般需要8～10年的時(shí)間，經(jīng)歷早期測(cè)試、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)（Investigational New Drug Application）、 臨 床 試 驗(yàn)、新藥申請(qǐng)（New Drug Application）和新藥上市后的監(jiān)測(cè)六個(gè)階段。這其中比較重要的是試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)和新藥申請(qǐng)。在實(shí)驗(yàn)室與動(dòng)物研究結(jié)果令人滿意的情況下，藥物制造商可以作為申請(qǐng)者向FDA提交“試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)”，該申請(qǐng)需要總結(jié)實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物試驗(yàn)信息，并為獲得人類(lèi)患者臨床數(shù)據(jù)提供一項(xiàng)方案。

如果FDA批準(zhǔn)“試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)”，那么臨床試驗(yàn)（由人類(lèi)受試者參與的研究）就可以開(kāi)始了。臨床試驗(yàn)分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者通常不超過(guò)100人，重點(diǎn)是考察藥物的安全性，受試者一般為健康志愿者；參與Ⅱ期臨床試驗(yàn)的受試者有數(shù)百人，重點(diǎn)是考察藥物最佳用藥劑量及治療特定疾病或病癥的能力，受試者一般為患有該種疾病或病癥的患者；Ⅲ期臨床試驗(yàn)最為關(guān)鍵，要求受試者人數(shù)達(dá)到數(shù)千人，重點(diǎn)是考察藥物的安全性和有效性，通常將試驗(yàn)藥物與安慰劑（如一種惰性糖片）或一種已經(jīng)被批準(zhǔn)對(duì)這種疾病有療效的藥物進(jìn)行對(duì)比，以檢查更深入的問(wèn)題，如試驗(yàn)藥物對(duì)某些患者人群的不良反應(yīng)和副作用。臨床試驗(yàn)結(jié)束之后，藥物申請(qǐng)者可提交一份“新藥申請(qǐng)”，申請(qǐng)批準(zhǔn)這款藥物在美國(guó)銷(xiāo)售。FDA對(duì)非常重要的“新藥申請(qǐng)”在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行審評(píng)，標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)時(shí)間是10個(gè)月。最后如果FDA決定批準(zhǔn)這款藥物，制造商需要編寫(xiě)該藥物的正式說(shuō)明書(shū)，包括描述該藥物用來(lái)治療何種疾病或病癥，以及已知的副作用和服用警告。

新藥就算通過(guò)注冊(cè)，上市后也隨時(shí)會(huì)受到藥品安全監(jiān)督委員會(huì)（DSOB）的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。美國(guó)在其《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》中早已提出“上市后研究（postmarketing study，即臨床IV期研究）”，并在1997年實(shí)施的《FDA1997年現(xiàn)代化法案》（簡(jiǎn)稱(chēng)《現(xiàn)代化法案》）第I編第130（a）條新增了上市后研究的規(guī)定，要求已批準(zhǔn)的藥物和生物制劑申辦者每年向FDA報(bào)告其上市后的研究進(jìn)展。2001年2月27日開(kāi)始實(shí)施現(xiàn)行的上市后研究法規(guī)（Postmarketing Studies for Approved Human Drug and Licensed Biological Products）。《FDA 修改法案2007》第901條“人用藥上市后研究與臨床試驗(yàn)（postmarket study and clinical trial）；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低策略”對(duì)上市后研究與臨床試驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略方面作出了詳細(xì)規(guī)定。在藥品上市前后，新藥試驗(yàn)申辦者都可與FDA就是否進(jìn)行上市后研究進(jìn)行協(xié)商。

在美國(guó)，藥品不良反應(yīng)報(bào)告收集主要依賴(lài)兩大體系，即企業(yè)的強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)和MedWatch的自愿報(bào)告系統(tǒng)。FDA將報(bào)告信息形成一個(gè)公開(kāi)的數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)在其官方網(wǎng)站上，可供公眾搜索和查詢(xún)。FDA將有意義的不良反應(yīng)定義為任何非預(yù)期、非故意、不希望有的或過(guò)度的藥物反應(yīng)導(dǎo)致的以下情況：①須停藥（包括治療用和診斷用）；②須改變藥物治療方案；③須調(diào)整劑量；④須入院治療；⑤延長(zhǎng)住院時(shí)間；⑥須支持性治療；⑦診斷明顯復(fù)雜化；⑧對(duì)預(yù)后產(chǎn)生消極影響；⑨暫時(shí)性或永久性的傷害、致殘或致死。根據(jù)此定義，過(guò)敏反應(yīng)（免疫系統(tǒng)對(duì)藥物產(chǎn)生異常敏感帶來(lái)的結(jié)果）和特異質(zhì)反應(yīng)（某些個(gè)體所特有的對(duì)藥物的異常敏感性）也包含其中。

FDA為了獲得藥品上市前試驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)、潛在或長(zhǎng)期的藥品不良反應(yīng)，要求研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)在新藥上市后前3年的每個(gè)季度都要提交定期報(bào)告。藥品安全監(jiān)督委員會(huì)在對(duì)這些報(bào)告和數(shù)據(jù)的分析整合基礎(chǔ)上發(fā)布藥品安全信息，提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者以及公眾注意。FDA對(duì)收集到的不良反應(yīng)信息，通過(guò)再評(píng)價(jià)等方式后通常采取這些措施：①醫(yī)療警告，向醫(yī)生、藥師、經(jīng)營(yíng)單位發(fā)警告信，提醒注意該藥品不良反應(yīng)并采取措施避免不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生；②說(shuō)明書(shū)修改，F(xiàn)DA要求制藥商在藥品說(shuō)明書(shū)上加入新的不良反應(yīng)信息；③方框警示，在藥品包裝顯著位置用方框形式注明警告，提醒醫(yī)生不要忽視；④撤銷(xiāo)上市，對(duì)多次發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，F(xiàn)DA經(jīng)過(guò)反復(fù)評(píng)估認(rèn)為如果風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)大于收益，就會(huì)要求藥品退出市場(chǎng)。

企業(yè)強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)和MedWatch系統(tǒng)是兩個(gè)平行的系統(tǒng)。FDA如果發(fā)現(xiàn)醫(yī)生或患者通過(guò)MedWatch系統(tǒng)上報(bào)的不良反應(yīng)在企業(yè)強(qiáng)制系統(tǒng)中未上報(bào)，就會(huì)去調(diào)查企業(yè)為什么沒(méi)有上報(bào)，要求企業(yè)給出具體而詳細(xì)的說(shuō)明，美國(guó)制藥公司在如此壓力下自然對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告很積極，有意識(shí)地減少漏報(bào)、瞞報(bào)。因此，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)在美國(guó)成了企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)自覺(jué)自愿的工作。美國(guó)對(duì)于不上報(bào)不良反應(yīng)者的處罰力度相當(dāng)大，將其歸為犯罪行為，對(duì)公司和個(gè)人都進(jìn)行處罰，可以警告、罰款，嚴(yán)重的甚至可判處若干年監(jiān)禁。2012年6月，強(qiáng)生公司就因隱瞞藥物風(fēng)險(xiǎn)被罰款11億美元。

美國(guó)FDA對(duì)于藥品監(jiān)測(cè)是十分系統(tǒng)和嚴(yán)格的。例如2014年1月14日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，建議停止處方和銷(xiāo)售含對(duì)乙酰氨基酚超過(guò)325mg的處方藥。因?yàn)檫^(guò)量使用對(duì)乙酰氨基酚，可引起肝毒性反應(yīng)，甚至可導(dǎo)致肝衰竭和死亡。對(duì)乙酰氨基酚是一種緩解疼痛和退熱的藥物，除單方外，還多與其他藥物制成復(fù)方制劑。在美國(guó)，有數(shù)百種非處方藥（OTC）和處方藥中都含有這一成分。其中與鎮(zhèn)咳、減鼻充血、抗過(guò)敏藥物組成的復(fù)方制劑多為非處方藥，用于治療感冒引起的癥狀，如泰諾；與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜催眠藥組成的復(fù)方制劑多為處方藥，用于緩解中度至重度疼痛，包括癌性疼痛、術(shù)后疼痛、偏頭痛等，如氨酚待因、氨酚羥考酮等。FDA上述措施只針對(duì)處方藥，不包括市場(chǎng)上用于治療感冒等疾病的非處方藥。采取此措施主要是基于對(duì)超量使用、誤用或重復(fù)用藥導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚藥物過(guò)量，以及在服用含對(duì)乙酰氨基酚藥物時(shí)飲酒而產(chǎn)生的擔(dān)憂。限制最高藥物劑量可以幫助減少因?qū)σ阴０被舆^(guò)量導(dǎo)致的肝損害風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA還同時(shí)強(qiáng)調(diào)，如必要，使用上述藥品時(shí)可一次服用2片（粒或其他劑量單位），總量650mg，每日不超過(guò)4g。

加拿大的藥品監(jiān)測(cè)機(jī)制與美國(guó)FDA有許多的共通之處。例如2014年3月26日加拿大衛(wèi)生部發(fā)布警示信息，使用嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤或巰嘌呤可導(dǎo)致肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）的發(fā)生。硫唑嘌呤被批準(zhǔn)用于治療成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和輔助預(yù)防腎移植排斥，巰嘌呤被批準(zhǔn)用于治療白血病。肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）是一種罕見(jiàn)的、侵襲性并常致命性癌癥。至2013年11月30日，加拿大衛(wèi)生部共收到2例使用巰嘌呤時(shí)發(fā)生的HSTCL病例（其中1例死亡）和4例使用硫唑嘌呤時(shí)發(fā)生的HSTCL嚴(yán)重病例（其中3例死亡）。

作為歐洲藥品監(jiān)督管理的最高機(jī)構(gòu)，歐洲藥品管理局（EMA）的藥品監(jiān)測(cè)也是最為嚴(yán)格的。例如2014年4月，EMA警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）完成了對(duì)含多潘立酮藥物的一項(xiàng)評(píng)估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀、在兒童使用中限制劑量并根據(jù)體重謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，含多潘立酮的藥物已在歐盟的各成員國(guó)范圍內(nèi)得到上市許可，并作為非處方藥或處方藥廣泛銷(xiāo)售。用于治療各種原因引起的惡心和嘔吐（在部分成員國(guó)中包括兒童），同時(shí)還可用于治療脹氣、不適和燒心等癥狀。PRAC建議含多潘立酮的藥物可繼續(xù)上市，并可在歐盟繼續(xù)用于治療惡心和嘔吐癥狀，但建議在成人和體重超過(guò)35kg的青少年中將劑量減小至10mg，每日最多3次口服給藥。還可以給這些患者30mg栓劑每日2次的藥物治療。在用于體重小于35kg的兒童和青少年時(shí)，應(yīng)以每千克體重0.25mg的劑量口服給藥，每日最多3次。在采用液體劑型時(shí)應(yīng)使用測(cè)量設(shè)備以便能根據(jù)體重精確給藥。正常情況下，含多潘立酮的藥物的使用不應(yīng)超過(guò)1周，PRAC認(rèn)為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風(fēng)險(xiǎn)最小化的關(guān)鍵措施。

英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在2014年4月發(fā)布的《藥物安全更新》（Drug Safety Update）中警示，在腫瘤壞死因子-α抑制劑（TNF-α）治療期間，結(jié)核病或潛伏性結(jié)核病重新激活的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能導(dǎo)致死亡。

我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及上市后再評(píng)價(jià)差距明顯

與此對(duì)應(yīng)，我國(guó)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)又做得如何？據(jù)記者不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)自2012年以來(lái)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(2013年升格為總局)一共公布了11種西藥的限制、更新說(shuō)明書(shū)，具體藥品見(jiàn)附表5。

從表中可以看出，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和歐美相比還有明顯的差距，就此記者采訪了某業(yè)內(nèi)資深人士。該資深人士表示，我國(guó)的用藥人群與用藥量巨大，是歐美等國(guó)相加的數(shù)倍，本應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)更多的藥物不良反應(yīng)，但為什么不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)呢？這是因?yàn)?，我?guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)一直處于起步的狀態(tài)，這么多年沒(méi)有明顯變化，仍停留在消滅零報(bào)告和統(tǒng)計(jì)報(bào)告數(shù)的基礎(chǔ)層面上，而對(duì)每例藥物不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行調(diào)查、研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有成為藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的主要工作，這也是我國(guó)為什么每年公布的對(duì)上市藥品的諸如警告、修改說(shuō)明書(shū)、撤銷(xiāo)文號(hào)等措施那么少，并且即使采取了措施也不能排除是參考了歐美的處理決定而不是由自己的數(shù)據(jù)來(lái)決定的。

究其深層次原因，該資深人士認(rèn)為，一是我國(guó)醫(yī)生用藥水平低。由于我國(guó)醫(yī)生在學(xué)習(xí)和工作中較少關(guān)注自身藥學(xué)知識(shí)的提高，固難以發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。本刊2006年1月刊登的《暗訪京城50家醫(yī)院醫(yī)師用藥水平狀況》一文顯示，當(dāng)記者拿著可以引起不良反應(yīng)的三組“問(wèn)題處方”：辛伐他汀與（羅）紅霉素、二甲雙胍與氫氯噻嗪、左氧氟沙星與硫酸亞鐵前往北京50家二、三級(jí)醫(yī)院暗訪開(kāi)藥時(shí)，“問(wèn)題處方”的開(kāi)出率高達(dá)94%，并有83.3%的醫(yī)師在開(kāi)出“問(wèn)題處方”時(shí)無(wú)任何醫(yī)囑。

二是零售藥店的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)幾乎為零。我國(guó)的零售藥店目前仍游離于醫(yī)療保障體系之外，即便有大量的患者在那里買(mǎi)藥，也不會(huì)留下任何可以跟蹤服藥后情況的聯(lián)系方式。再加上藥店的執(zhí)業(yè)藥師的藥學(xué)水平整體不高，甚至很多藥店根本沒(méi)有執(zhí)業(yè)藥師，何談藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

三是國(guó)人不良的“濫用藥”習(xí)慣。按說(shuō)“濫用藥”會(huì)導(dǎo)致藥品的不良反應(yīng)例數(shù)很多，但是由于公眾整體的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)知識(shí)匱乏，吃藥就像吃零食一樣，不認(rèn)為藥品會(huì)給身體帶來(lái)危害。

四是外國(guó)不良廠商裝聾作啞。因?yàn)槲覈?guó)的藥品不良監(jiān)測(cè)水平較低，所以很多國(guó)際藥品生產(chǎn)廠家采取“合理”避法手段，只要我國(guó)食藥監(jiān)部門(mén)沒(méi)有提出，他們就會(huì)故意隱瞞那些在國(guó)外已經(jīng)被勒令更新說(shuō)明書(shū)甚至退市的藥品，前幾年發(fā)生的“息斯敏事件”就是很好的例子。

五是我國(guó)廠商利益為大。在我國(guó)市場(chǎng)上銷(xiāo)售的化學(xué)藥，其原研者基本為歐美生產(chǎn)廠家，我國(guó)制藥企業(yè)絕大多數(shù)生產(chǎn)的是在該藥品的專(zhuān)利權(quán)過(guò)期后加工的仿制藥。這些制藥企業(yè)只會(huì)追求商品利益的最大化，不會(huì)投入經(jīng)費(fèi)去進(jìn)行藥品的基礎(chǔ)研究，比如藥理、藥效和藥動(dòng)學(xué)、工藝、輔料等等，更不會(huì)去研究藥物的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)理。

六是對(duì)藥害事件懲罰措施與賠償機(jī)制不健全。藥品出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，很多廠家私了了事。沒(méi)有懲罰措施及藥害賠償機(jī)制，生產(chǎn)廠家就不會(huì)重視對(duì)不良反應(yīng)的收集與研究。

附表1：2012年1月～2014年7月美國(guó)更新說(shuō)明書(shū)和禁止銷(xiāo)售的上市藥品

類(lèi)別 藥名 適應(yīng)癥 新不良反應(yīng) 處理措施(Hydroxyethyl Starch) 敗血癥 重度腎功能衰竭 ①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)腎功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。依諾肝素羥乙基淀粉血液系統(tǒng)(Enoxaparine) 下肢靜脈血栓 ①脊柱出血②癱瘓 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)肝功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。鎮(zhèn)靜催眠藥 唑吡坦(Zolpidem) 鎮(zhèn)靜催眠 清晨警敏度受損 更新說(shuō)明書(shū)（降低睡前服藥劑量）。托伐普坦（Tolvaptan） 低血鈉癥①血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高②血清總膽紅素升高(Codeine) 中、重度疼痛 呼吸抑制 ①限制：醫(yī)生注意兒童禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。對(duì)乙酰氨基酚(4-Acetamidophenol) ①原發(fā)性疼痛②發(fā)熱可待因更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。解熱鎮(zhèn)痛藥①Stevens-Johnson綜合征（SJS）②中毒性表皮壞死松解癥（TEN）③急性全身性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）含對(duì)乙酰氨基酚超過(guò)325mg的藥（4-Acetamidophenol）（泰諾、氨酚待因、氨酚羥考酮、維柯丁、泰勒寧）①原發(fā)性疼痛②發(fā)熱①肝酶升高②咽喉水腫③呼吸困難④皮疹禁止銷(xiāo)售抗精神失常丙戊酸鈉(Sodium Valproate)、雙丙戊酸鈉(Divalproex Sodium)、丙戊酸(Valproic Acid)癲癇 新生兒出生缺陷 ①限制：醫(yī)生注意孕婦禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。不明原因死亡 ①黑框警告：服藥患者有死亡風(fēng)險(xiǎn)。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。內(nèi)分泌系統(tǒng) 羅格列酮(Rosiglitazone Hydrochloride) 2型糖尿病 心力衰竭 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？咕?替加環(huán)素（Tigecycline）①?gòu)?fù)雜皮膚感染（cSSSI）②復(fù)雜腹腔內(nèi)感染（cIAI）③社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）激素類(lèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇針劑（Corticosteroids）（甲潑尼龍、氫化可的松、曲安奈德、倍他米松和地塞米松）①頸部、背部疼痛②四肢放射狀疼痛①癲癇發(fā)作②神經(jīng)損傷③腦水腫更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。

附表2：2012年1月～2014年7月加拿大更新說(shuō)明書(shū)和禁止銷(xiāo)售的上市藥品

類(lèi)別 藥品 適應(yīng)癥 新不良反應(yīng) 處理措施抗凝血達(dá)比加群酯（Dabigatran Etexilate Capsules）①心房纖顫②腦中風(fēng)③靜脈血栓栓塞①出血②貧血③腎功能損害①限制：醫(yī)生注意觀察患者有無(wú)出血/貧血表現(xiàn)；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。非那雄胺（Finasteride）（保列治Proscar，保法止Propecia）；度他雄胺（Avodart，Jalyn）前列腺增生 前列腺癌①限制：醫(yī)生注意使用前排除其他泌尿系統(tǒng)疾病。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。內(nèi)分泌系統(tǒng)前列腺癌 肝功能衰竭 ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。艾塞那肽（Exenatide） 2型糖尿病 胰腺癌 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。四環(huán)素類(lèi) 米諾環(huán)素非類(lèi)固醇類(lèi)抗雄激素藥物(Bicalutamide Flutamide)（氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特）和類(lèi)固醇類(lèi)抗雄激素藥物（醋酸環(huán)丙孕酮）①限制：醫(yī)生注意青少年慎用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。鎮(zhèn)痛藥 芬太尼(Minocycline) 中重度痤瘡 ①紅斑狼瘡②自身免疫性肝炎(Fentanyl) 外科術(shù)后疼痛治療 5－羥色胺綜合征 限制：醫(yī)生注意慎重與5－羥色胺能藥物同時(shí)使用。貝利木單抗（BENLYSTA）①系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)②罹患活動(dòng)性①急性超敏反應(yīng)②低氧血癥③血管性水腫（Serum Hepatitis Immunoglobulin） 乙型肝炎 靜脈血栓 ①限制：醫(yī)生注意告知患者不良反應(yīng)癥狀。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。人免疫球蛋白（Human Immunoglobulin）①限制：醫(yī)生注意過(guò)敏史患者慎用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。乙型肝炎免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)①原發(fā)性免疫缺陷（PID）②繼發(fā)性免疫缺陷(SID)①溶血性貧血②彌漫性血管內(nèi)凝血 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。沙利度胺（Thalidomide） 多發(fā)性骨髓瘤 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。多潘立酮(Domperidone)①胃腸動(dòng)力障礙②慢性/亞急性胃炎①?lài)?yán)重室性心律失常②心源性猝死①限制：醫(yī)生注意基礎(chǔ)心血管疾病患者慎用；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。消化系統(tǒng)①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。替拉瑞韋（Telaprevir） 慢性丙型肝炎 嚴(yán)重皮疹 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。抗抑郁 米氮平（Mirtazapine) 抑郁 QT間期延長(zhǎng) ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。血液系統(tǒng) 巰嘌呤(Mercaptopurine) 白血病 肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。他汀類(lèi)藥物(Statins)（阿托伐他汀、洛伐他汀、羅素伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他?。俑吣懝檀佳Y②冠心?、傺钱惓＂谟洃浫笔?/p>

附表3：2012年1月～2014年7月歐盟更新說(shuō)明書(shū)和禁止銷(xiāo)售的上市藥品

類(lèi)別 藥品 適應(yīng)癥 新不良反應(yīng) 處理措施②雙向情感障礙 影響精子質(zhì)量 ①限制：醫(yī)生注意告知患者不良反應(yīng)。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。西酞普蘭（Citalopram）、氟西?。‵luoxetine）、氟伏沙明（Fluvoxoxamine）、帕羅西?。≒aroxetine）、舍曲林（Sertraline Hydrochloride）抗精神失常①精神分裂癥多奈哌齊（Donepezil） 阿爾茨海默病 神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。利培酮（Risperidone）帕利哌酮（Paliperidone）①精神分裂癥②雙向情感障礙 虹膜松弛綜合征 ①限制：醫(yī)生注意檢查患者眼底病變。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。心血管系統(tǒng) 曲美他嗪類(lèi)藥物①限制：醫(yī)生注意運(yùn)動(dòng)障礙患者慎用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？古两鹕∽笮喟?（Levodopa）多巴胺激動(dòng)劑（Dopamine agonists） 帕金森病 沖動(dòng)控制障礙（ICDs） 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。（Trimetazidine） 心絞痛 ①帕金森②不安腿綜合征①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。托哌酮（Tolperisone） 肌肉痙攣（Tramadol） 中、重度疼痛 ①肝、腎功能衰竭②5羥色胺綜合征曲馬多更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。鎮(zhèn)痛藥①皮疹②呼吸困難③低血壓可待因（Codeine） 中、重度疼痛 呼吸抑制 ①限制：醫(yī)生注意兒童禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。氟吡?。‵lupirtine） 急性（短期）疼痛 肝功能衰竭 ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。羥乙基淀粉溶液（Hydroxyethyl Starch Injection）西洛他唑（Cilostazol） ①血小板凝集②動(dòng)脈狹窄①心絞痛②心律失常③腦出血①膿毒血癥血液系統(tǒng) ②燒傷 腎臟衰竭 ①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)腎功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。麥角堿衍生物（Ergot Alkaloid）（氫麥角汀、雙氫麥角胺、雙氫麥角堿、尼麥角林、二氫麥角隱亭）①癡呆②急性偏頭疼③外周動(dòng)脈阻塞性疾?。≒AOD）④雷諾氏綜合征①藥物纖維化②麥角重度 禁止銷(xiāo)售鎮(zhèn)靜催眠藥 四氫西泮（Tetrazepam） 痛性肌肉攣縮和強(qiáng)直①Stevens-Johnson綜合征（SJS）②中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)③多形性紅斑④DRESS綜合征停止銷(xiāo)售呼吸系統(tǒng) 阿米三嗪（Aimitine-Ranbasine）①慢性呼吸衰竭②慢性阻塞性肺?。–OPD） 呼吸衰竭加重 禁止銷(xiāo)售抗癲癇 瑞替加濱（Retigabine Dihydrochloride） 癲癇 ①色素沉著②視力受損 ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者視力。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？股?替考拉寧（Teicoplanin）①腹瀉②結(jié)腸炎③心內(nèi)膜炎①重度皮疹②血小板減少③腎損傷更新說(shuō)明書(shū)（服藥劑量12mg／kg，兩次/日；完善不良反應(yīng)信息）。雙氯芬酸（Meclofenamic Acid）①風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎②強(qiáng)直性脊柱炎③急性痛風(fēng)①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？雇达L(fēng)藥①心肌缺血②心力衰竭③腹瀉④皮疹①限制：醫(yī)生注意告知患者不良反應(yīng)；嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？拐婢?酮康唑（Ketoconazole） 真菌感染 肝臟衰竭 禁止銷(xiāo)售別嘌醇（Allopurinol）①慢性痛風(fēng)②原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥③尿酸性腎結(jié)石/腎?、苣I功能不全的高尿酸血癥Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）抗炎藥 雙氯芬酸（Meclofenamic Acid）①呼吸道感染②泌尿生殖系統(tǒng)感染③胃腸道感染①心肌梗死②中風(fēng)①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。外周神經(jīng)系統(tǒng)②抑制宮縮頻繁 胎兒心血管畸形 ①限制：醫(yī)生注意高危孕婦禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？挂钟羲?阿戈美拉汀短效β2受體激動(dòng)劑（β2—Receptor Agonists） （非諾特羅、海索那林、異克舒令、利托君、沙丁胺醇和特布他林）①抑制早產(chǎn)（Agomelatine） 重度抑郁 肝臟衰竭 ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？鼓[瘤 帕納替尼（Ponatinib）②急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL） 動(dòng)、靜脈血凝塊阻塞 ①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)血脂濃度。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。①慢性粒細(xì)胞白血病（CML）免疫調(diào)節(jié) 雷尼酸鍶（Strontium Ranelate） 骨質(zhì)疏松癥①靜脈栓塞②嚴(yán)重藥疹③中毒性表皮壞死松解癥（TEN）④Stevens-Johnson綜合征（SJS）①限制：醫(yī)生詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的既往病史。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。

類(lèi)別 藥品 適應(yīng)癥 新不良反應(yīng) 處理措施降鈣素（Calcitonin）①限制：醫(yī)生注意骨質(zhì)疏松癥禁用；密切監(jiān)測(cè)血鈣溶度。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。吡美莫司①骨質(zhì)疏松癥②Paget?、鄹哜}血癥前列腺癌免疫調(diào)節(jié)（Strontium Ranelate） 重度骨質(zhì)疏松 ①動(dòng)脈血流阻塞②心肌缺血①限制：醫(yī)生注意密切監(jiān)測(cè)心電圖。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。雙醋瑞因（Diacerein） 退變性骨關(guān)節(jié)病 重度腹瀉 禁止銷(xiāo)售（Pimecrolimus） 特應(yīng)性皮炎 惡性疾病 ①限制：醫(yī)生注意2歲內(nèi)兒童禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。雷奈酸鍶

附表4：2012年1月～2014年7月英國(guó)更新說(shuō)明書(shū)和禁止銷(xiāo)售的上市藥品

類(lèi)別 藥品 適應(yīng)癥 新不良反應(yīng) 處理措施卡培他濱(Capecitabine)①轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌②胃癌③乳腺癌①皮膚瘙癢、剝落②光敏感反應(yīng)③輻射回憶綜合征更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。西妥昔單抗（Cetuximab） 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 RAS患者基因突變 ①限制：醫(yī)生注意RAS患者禁用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。腫瘤壞死因子-α抑制劑(Tumour necrosis Factor-α Agonists)（阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗和英夫利西單抗）抗腫瘤①類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎②強(qiáng)直性脊柱炎③Crohn氏?、軡冃越Y(jié)腸炎⑤銀屑病結(jié)核病 ①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密檢測(cè)結(jié)核試驗(yàn)。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。②減肥 _____ 更新說(shuō)明書(shū)（禁止與抗HIV藥物同時(shí)使用）。辛伐他汀(Simvastatin)奧利司他(Orlistat)①降低膽固醇消化系統(tǒng)①高膽固醇血癥②冠心病 血糖異常 更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。①限制：醫(yī)生注意詢(xún)問(wèn)患者家族史。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）?？拐婢?伏立康唑(Voriconazole) 重度真菌感染他汀類(lèi)藥物（Statins）①高膽固醇血癥②冠心?、佥p度肌肉疼痛②橫紋肌溶解癥①肝功能衰竭②一過(guò)性黃疸③皮膚鱗狀細(xì)胞癌①限制：醫(yī)生注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。其他0.18%鹽/4%葡萄糖溶液(4% Glucose and 0.18% Sodium Chloride Injecion)補(bǔ)充體液 低鈉血癥 ①限制：醫(yī)生注意兒童慎用。②更新說(shuō)明書(shū)（完善不良反應(yīng)信息）。

附表5：2012年1月～2014年7月我國(guó)更新說(shuō)明書(shū)和禁止銷(xiāo)售的上市藥品