王薇薇

(三六三醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610041)

目前用于臨床的兩種紫杉烷類化療藥物紫杉醇與多西他賽均可與微管蛋白的β-亞單位結(jié)合，導(dǎo)致無(wú)功能的穩(wěn)定微管束形成，從而干擾有絲分裂，引起骨髓抑制、神經(jīng)損害、肌痛、疲乏、脫發(fā)、腹瀉、黏膜毒性、過(guò)敏反應(yīng)以及皮膚與指(趾)甲改變。多西他賽還會(huì)引起液體潴留。據(jù)報(bào)道，這兩種藥物較其它藥物更易引起指(趾)甲的改變［1～3］。這些指(趾)甲的改變可能是無(wú)癥狀的，如指(趾)甲變黑，出現(xiàn)橫溝(博氏線)，也可能是有癥狀的，如甲下出血、指(趾)甲斷裂、甲溝炎或甲剝離，從而給患者帶來(lái)不適、疼痛并影響其正常生活。這些癥狀通常是短暫的，停藥后一般會(huì)消失，但部分患者可能會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。指(趾)甲損傷的機(jī)制尚不清楚，有研究表明紫杉烷類藥物的累積劑量和每周應(yīng)用可能會(huì)增加指(趾)甲損傷的發(fā)生率［1，4～7］。本文收集我院腫瘤科2008～2013年收治的200例腫瘤化療患者的臨床資料，分析引起相關(guān)指(趾)甲損傷的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008～2013年我院腫瘤科收治的200例腫瘤化療患者，年齡22～77歲［(52.79±11.41)歲］，體重指數(shù)(body mass index，BMI)(28.38±5.05)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):確診惡性腫瘤并接受紫杉烷類藥物化療;年滿18周歲;同意參加本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除紫杉烷類藥物化療少于3個(gè)周期的病例。本組病例基本資料特征見(jiàn)表1。患者入院后，接受預(yù)防指(趾)甲損傷方面的教育，包括告知患者化療可能會(huì)引起指(趾)甲損傷，預(yù)防性措施如勤剪指(趾)甲，盡量避免局部受傷等。

1.2 觀察項(xiàng)目 ①指(趾)甲損傷程度:從每個(gè)周期的第一天開(kāi)始到結(jié)束期間每天進(jìn)行指(趾)甲損傷評(píng)估。按照美國(guó)癌癥機(jī)構(gòu)組織標(biāo)準(zhǔn)［3］，指(趾)甲損傷嚴(yán)重程度分為3級(jí)。1級(jí):指甲變黑，出現(xiàn)橫溝，凹甲;2級(jí):出現(xiàn)部分或完全甲脫離或甲床疼痛;3級(jí):指(趾)甲損傷明顯地干擾和影響日常活動(dòng)。②計(jì)算開(kāi)始用藥到開(kāi)始出現(xiàn)指(趾)甲損傷的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果。單變量的相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)法和χ2檢驗(yàn)。Logistic回歸分析用于各種因素對(duì)指(趾)甲損傷的影響的分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 本組病例基本資料特征

2 結(jié)果

2.1 指(趾)甲損傷發(fā)生情況 200例腫瘤化療患者發(fā)生指(趾)甲損傷的平均時(shí)間為84天(21～210天)。觀察期間出現(xiàn)1級(jí)指(趾)甲損傷的患者68例(34%)，2級(jí)指(趾)甲損傷22例(11%)，3級(jí)指(趾)甲損傷11例(5.5%)。99例(49.5%)患者未發(fā)生指(趾)甲損傷。

2.2 指(趾)甲損傷危險(xiǎn)因素分析 單變量分析發(fā)現(xiàn)，指(趾)甲損傷發(fā)生率會(huì)隨著化療周期數(shù)的增加(r=0.32，P=0.0001)，BMI指數(shù)的增加(r=0.18，P=0.01)和治療相關(guān)的神經(jīng)損害的嚴(yán)重程度(r=0.16，P=0.02)而增加。

Logistic回歸分析用于比較各種因素對(duì)指(趾)甲損傷0級(jí)和1～3級(jí)的影響。對(duì)性別、糖尿病病史、聯(lián)合使用卡培他濱、腫瘤類型、紫杉烷類化療周期數(shù)、治療相關(guān)的神經(jīng)損害程度和BMI進(jìn)行Logistic回歸分析，顯示具有以下特征的患者更易發(fā)生指(趾)甲損傷:診斷為乳腺或卵巢癌，紫杉烷類化療周期數(shù)較多和BMI較高。在比較指(趾)甲損傷0～1級(jí)和2～3級(jí)后發(fā)現(xiàn)，紫杉烷類藥物化療周期數(shù)是唯一和指(趾)甲損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)的變量(表2)。

3 討論

紫杉烷類具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抗血管形成作用，目前被臨床上用于治療很多惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌等。紫杉烷類引起相關(guān)指(趾)甲損傷可發(fā)生在指(趾)甲的各種部位，如指(趾)甲基質(zhì)、甲床、甲周組織或指(趾)甲內(nèi)的血管。Minisini等［3］研究表明紫杉烷類引起相關(guān)指(趾)甲損傷的發(fā)生率高達(dá)44%。在本次研究中，200例患者中，50.5%的患者出現(xiàn)不同程度的指(趾)甲病變。預(yù)防指(趾)甲損傷發(fā)生的方法主要是勤剪指(趾)甲，盡量避免局部受力等。如果發(fā)生了指(趾)甲損傷，處理方法包括局部或口服抗菌藥，盡可能停藥或減少紫杉烷類藥物劑量［1，8］。Hussain等［9］認(rèn)為避免光照能阻止指(趾)甲損傷進(jìn)一步加重。也有學(xué)者［10］認(rèn)為用冰凍手套或腳套可預(yù)防或減輕指(趾)甲損傷。其原理是寒冷引起血管收縮減少了該區(qū)域的血流，從而減少了到達(dá)指(趾)甲的藥物的量。

表2 和紫杉烷類相關(guān)的指(趾)甲損傷顯著相關(guān)變量的Logistic回歸分析

目前，紫杉烷類引起相關(guān)指(趾)甲損傷的機(jī)制尚不清楚。其可能與紫杉烷類抗血管的特性有關(guān)。另外，Wasner等［6］認(rèn)為，周圍神經(jīng)纖維的完整性也是指(趾)甲損傷發(fā)生的必要條件，因?yàn)樯窠?jīng)損害能預(yù)防指(趾)甲病變的發(fā)展。但本次研究表明，神經(jīng)損害的嚴(yán)重程度和指(趾)甲損傷的發(fā)展密切相關(guān)。據(jù)Gilbar等［1］報(bào)道，卡培他濱引起了幾例指(趾)甲損傷。在本次研究中，18例聯(lián)合使用卡培他濱的患者指(趾)甲損傷的發(fā)生率顯著增高。在病種方面，診斷為乳腺癌或婦科腫瘤的患者指(趾)甲損傷的發(fā)生率要高于肺癌患者。研究表明，化療周期數(shù)及紫杉烷類累計(jì)劑量和指(趾)甲損傷的發(fā)生率顯著相關(guān)［4，6，7］。肺癌患者一般接受 4 個(gè)周期的多西他賽治療，而乳腺癌或婦科腫瘤的患者接受化療周期數(shù)要多于肺癌患者。這可能可以解釋為什么肺癌患者指(趾)甲損傷的發(fā)生率較低。本次研究也顯示指(趾)甲損傷的發(fā)生率和化療周期數(shù)顯著相關(guān)。

本次研究中，將單變量分析后選擇的有意義的因素再進(jìn)行多變量分析，其結(jié)果表明診斷為乳腺或卵巢癌、紫杉烷類藥物化療周期數(shù)較多和BMI指數(shù)是指(趾)甲損傷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而紫杉烷類藥物化療周期數(shù)則和指(趾)甲損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。Hong等［4］所做的多變量分析顯示每周使用多西他賽和化療周期數(shù)是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生指(趾)甲損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，紫杉烷類引起相關(guān)指(趾)甲損傷在本組研究中更為普遍，尤其是診斷為乳腺或卵巢癌并接受較多紫杉烷類藥物化療周期的女性患者，輕度的指(趾)甲損傷可以通過(guò)化妝掩飾，而嚴(yán)重的指(趾)甲損傷則會(huì)引起患者的疼痛和不適，從而影響患者的生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致治療的暫?；蛑兄?。

［1］Gilbar P，Hain A，PeereboomVM，Nail toxicity induced by cancer chemotherapy［J］.Journal of Oncology Pharmacy Practice，2009，15(3):143-155.

［2］Marrs J，Newton S.Chemotherapy-induced nail changes:an unsightly nuisance［J］.Clinical Journal of Oncology Nursing，2004，8(5):527-528.

［3］Minisini AM，Tosti A，Sobrero AF，et al.Taxane-induced nail changes:incidence，clinical presentation and outcome［J］.Annals of Oncology，2003，14:333-337.

［4］Hong J，Park SH，Choi SJ，et al.Nail toxicity after treatment with docetaxel:a prospective analysis in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Japanese Journal of Clinical Oncology，2007，37(6):424-428.

［5］Almagro M，Del Pozo，J.Garcia，et al.Nail alterations secondary to pactitaxel therapy［J］.European Journal of Dermatology，2000，10(2):146-147.

［6］Wasner G，Hilpert F，Schattschneider J，et al.Docetaxel-induced nail changesea neurogenic mechanism:a case report［J］.Journal of Neurooncology，2002，58(2):167-174.

［7］Winther D，Saunte DM，Knap M，et al.Nail changes due to docetaxel:a neglected side effect and nuisance for the patient［J］.Supportive Care in Cancer，2007，15:1191-1197.

［8］Baker J，Ajani J，Scotté F，et al.Docetaxel-related side effects and their management［J］.European Journal of Oncology Nursing，2009，13(1):49-59.

［9］Hussain S，Anderson DN，Salvatti ME，et al.Onycholysis as a complication of systemic chemotherapy［J］.Cancer，2000，88(10):2367-2371.

［10］Scotté F，Banu E，Medioni J，et al.Matched case-control phase 2 study to evaluate the use of a frozen sock to prevent docetaxel-induced onycholysis and cutaneous toxicity of the foot［J］.Cancer，2008，112(7):1625-1631.