宋瑞祥，許傳亮，張振聲，曾蜀雄，韋榮超，侯建國(guó)

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院泌尿外科，上海 200433)

膀胱癌在全球范圍內(nèi)是一個(gè)發(fā)病率和死亡率都很高的惡性腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道統(tǒng)計(jì)，在男性惡性腫瘤中，膀胱癌發(fā)病率和死亡率分別排名第七和第九［1］。大部分的膀胱癌患者(70% ～75%)初始診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(包括Tis、Ta和T1期)，余下的膀胱癌患者(約25%)初始診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(T2以上分期)［2］。目前為止，膀胱癌明確的危險(xiǎn)因素僅僅包括年齡、性別、吸煙史和職業(yè)因素中的化學(xué)物暴露。但是，這些危險(xiǎn)因素不能完全解釋膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展［3］。因此，還需要確定其他潛在的危險(xiǎn)因素。

世界范圍內(nèi)，超過(guò)5%的男性和1.7%的女性惡性腫瘤患者既往有嗜酒史［4］。酒精是口咽癌、喉癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌的危險(xiǎn)因素關(guān)系已經(jīng)確立［5，6］，對(duì)于其他惡性腫瘤，目前尚未證實(shí)與飲酒因素存在關(guān)聯(lián)性。多項(xiàng)研究認(rèn)為乙醇與膀胱癌發(fā)病存在正相關(guān)性，但是結(jié)果往往不一致［7，8］。實(shí)際上，歐美國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)飲酒能夠增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是男性［9～11］?？梢越忉尀榘ㄎ鼰?、咖啡或飲食等潛在的混雜因素影響結(jié)果的真實(shí)性［7］。2008年世界癌癥研究基金會(huì)(WCRF)第二份專家報(bào)告指出，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資料無(wú)法得出飲酒(酒精)與膀胱癌發(fā)病存在關(guān)聯(lián)性的結(jié)論［12］。

發(fā)表于2001年的一項(xiàng)關(guān)于酒精與癌癥發(fā)生危險(xiǎn)的Meta分析，該文章納入11項(xiàng)研究包括6000例膀胱癌患者。此研究以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risks，RRs)和 95%可信區(qū)間(95%con dence interval，95%CI)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究者認(rèn)為酒精攝入量25、50、100 g/d與膀胱癌發(fā)病的RRs和95%CI分別為1.04(95%CI 0.99～1.09)、1.08(95%CI 0.98～1.19)和1.17(95%CI 0.97 ～ 1.41)［13］。近年的一項(xiàng)Meta分析，納入18項(xiàng)研究，評(píng)價(jià)指標(biāo)為比值比(odds ratio，OR)和95%CI，該研究顯示飲酒者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的OR和95%CI為1.0(95%CI 0.89～1.10)。啤酒OR值0.86(95%CI 0.76-0.96)，白酒OR值0.85(95%CI 0.71～1.00)，甚至出現(xiàn)負(fù)相關(guān)性［14］。后一項(xiàng)Meta分析主要研究不同種類酒與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)性的關(guān)系，但是并未研究酒精量與膀胱癌發(fā)病的關(guān)系。本文主要研究不同水平的飲酒量與膀胱癌危險(xiǎn)性的關(guān)系，通過(guò)納入已發(fā)表的分析流行病學(xué)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)性，供臨床醫(yī)生參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):①截至2014年2月國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于飲酒或酒精與膀胱癌的分析性流行病學(xué)研究;②研究對(duì)象為膀胱癌包括尿路上皮癌、腺癌、鱗癌和未分化癌;③對(duì)樣本大小、飲酒量和飲酒頻次/日或周有明確交代;④原始數(shù)據(jù)提供OR值及95%CI或通過(guò)數(shù)據(jù)可以計(jì)算出OR值及95%CI;⑤酒精暴露的定義基本相同。排除標(biāo)準(zhǔn):①實(shí)驗(yàn)研究或RCT試驗(yàn);②特殊職業(yè)人群的資料，如從事苯生產(chǎn)的工人等;③轉(zhuǎn)移性膀胱癌。研究類型:分析性流行病學(xué)研究(觀察性研究，病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究);語(yǔ)種限定為中英文。

1.2 判斷指標(biāo) 主要指標(biāo)為OR和95%CI，次要指標(biāo)為病例(暴露)組和對(duì)照(非暴露)組飲酒人數(shù)的比例。

1.3 文獻(xiàn)檢索 ①檢索數(shù)據(jù)庫(kù):計(jì)算機(jī)檢索英文文摘數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、EMBASE，中文全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，由兩位研究者分別獨(dú)立閱讀和檢索數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，檢索年限均從建庫(kù)至2014年2月。②檢索策略:英文檢索詞:alcohol、ethanol、bladder cancer、urinary tract carcinoma、case-control、cohort、epidemiology。中文檢索詞:飲酒、酒精、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、病例對(duì)照、隊(duì)列、分析流行病學(xué)。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略為:alcohol OR ethanol、bladder OR urinary tract、cancer OR neoplasm OR carcinoma、case-control OR case-control studies［MeSH Terms］OR cohort OR cohort studies［MeSH Terms］OR epidemiology.

1.4 資料提取 兩名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的，通過(guò)討論或由第三研究者決定是否納入。

1.5 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 按流行病學(xué)觀察性研究Meta分析標(biāo)準(zhǔn)［15］(MOOSE)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估各文獻(xiàn)是否存在偏倚、程度和剔除文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn):①研究設(shè)計(jì)是否明確和科學(xué);②研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)及兩組基本情況、基線情況是否明確;③統(tǒng)計(jì)方法是否得當(dāng)和明確;④是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行討論。以上四項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)為1分，總分≥2分為質(zhì)量可靠。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(采用 χ2檢驗(yàn))，如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合，計(jì)算OR及95%CI，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行分析，必要時(shí)，進(jìn)行亞組分析;如數(shù)據(jù)整合無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05;I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索共檢出517篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)58篇，英文文獻(xiàn)459篇。圖1給出文獻(xiàn)篩選流程圖。剔除重復(fù)、非膀胱癌研究、未涉及酒精的研究，余下46篇文獻(xiàn)再次篩選，其中Meta分析文章2篇［14，16］，查閱全文。每一篇文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，如果只提及飲酒類型但未提及飲酒量同樣排除，最終納入20篇文獻(xiàn)，其中1篇中文研究，17 篇病例對(duì)照研究［10，17～33］，3 篇隊(duì)列研究［11，34，35］。

圖1 文獻(xiàn)研究篩選流程與納入結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 查閱摘要和全文，提取出研究信息并制成表格見表1。提取各研究中飲酒量分組的中位數(shù)時(shí)，由于無(wú)上限界定值，我們規(guī)定各組中位數(shù)的1.2倍作為上限最低值［36］。一項(xiàng)關(guān)于飲酒與腫瘤發(fā)病危險(xiǎn)性的Meta分析中報(bào)道，需要首先確定一個(gè)檢驗(yàn)假設(shè)［6，37］。本研究以克(g)作為飲酒度量單位，定義一杯酒乙醇含量為12.5 g，其中規(guī)定1 ml酒含乙醇0.8 g，1盎司含28.35 g，以非飲酒者作為對(duì)照組。每日攝入酒精量 ＜37.5 g(相當(dāng)于3杯酒)為中等量飲酒，＞37.5 g定義為重度量飲酒。當(dāng)文獻(xiàn)無(wú)法明確是中等量或重度飲酒，我們根據(jù)Hamling等方案分析內(nèi)容關(guān)聯(lián)性進(jìn)行綜合評(píng)估［38］。

表1 納入研究的基本特征

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 共20項(xiàng)研究進(jìn)行了飲酒與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)性的Meta分析，其中17項(xiàng)病例對(duì)照研究(2項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究)和3項(xiàng)隊(duì)列研究。國(guó)家和地域分布為9項(xiàng)美國(guó)、8項(xiàng)歐洲、2項(xiàng)日本和1項(xiàng)中國(guó)。5篇文獻(xiàn)是男性和女性飲酒與膀胱癌發(fā)病進(jìn)行綜合分析，9篇文獻(xiàn)按性別各自分析危險(xiǎn)性，5篇僅包括男性病例，1篇僅包括女性病例。共納入12434人，其中男7058人，女2274人，3102人為男性和女性合計(jì)并一起分析。16項(xiàng)研究說(shuō)明調(diào)整吸煙混雜因素后，再估計(jì)飲酒與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)性。

圖2為中度飲酒(＜3杯/天)與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)度按不同性別和研究類型整合的Meta分析，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)為OR和95%CI。6項(xiàng)研究共同分析男性和女性在此分組中的危險(xiǎn)度，整合后的OR值為0.98(95%CI 0.83～1.15)，異質(zhì)性分析 P值為0.07，I2=50%。11項(xiàng)研究只提取男性患者數(shù)據(jù)，整合后的OR值為1.06(95%CI 0.92～1.23)，異質(zhì)性分析P值為0.003，I2=62%。7項(xiàng)研究只提取女性患者數(shù)據(jù)，OR值為1.03(95%CI 0.80～1.31)，P值0.005，I2=67%。我們將19項(xiàng)研究數(shù)據(jù)整合，OR值為1.02(95%CI 0.93～1.12)，異質(zhì)性分析P值為0.001，I2=59%。進(jìn)行敏感性分析時(shí)，剔除一項(xiàng)研究再計(jì)算整合后的總OR值。沒有某一項(xiàng)研究引起總OR值的明顯改變，整合的總OR值在0.99(當(dāng)排除 Zeegers等［11］研究)和 1.04(當(dāng)排除 Allen等［35］研究)之間。

圖2 中度飲酒與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)度按不同性別和研究類型整合的Meta分析(OR、95%CI)

圖3顯示重度飲酒(＞3杯/天)與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)度按不同性別和研究類型整合的Meta分析，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)為比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)。4項(xiàng)研究分析男性和女性整合數(shù)據(jù)后在此分組中的危險(xiǎn)度，OR值為 1.09(95%CI 0.95～1.25)，異質(zhì)性分析P值=0.36，I2=6%。6項(xiàng)研究關(guān)于男性重度飲酒與膀胱癌危險(xiǎn)度分析，OR值為1.59(95%CI 1.16～2.19)，P 值為0.002，I2=74%。當(dāng)我們將11項(xiàng)研究數(shù)據(jù)整合，OR值為1.31(95%CI 1.09～1.58)，P值為0.001，I2=66%。進(jìn)行敏感性分析時(shí)，整合后的 OR值在1.28(剔除邵常霞等［30］研究)和1.36(剔除 Jiang 等［23］研究)之間，均無(wú)顯著改變。圖3說(shuō)明重度飲酒與膀胱癌發(fā)病存在正相關(guān)性，即重度飲酒能夠增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 漏斗圖分析 對(duì)所有納入的研究，分別分析各組飲酒量與膀胱癌危險(xiǎn)度分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行漏斗圖分析(圖4、圖5)，從圖中我們可以看出，中度飲酒的漏斗圖上的散點(diǎn)大致對(duì)稱，提示偏移較小;重度飲酒的漏斗圖上的散點(diǎn)不完全對(duì)稱，說(shuō)明可能存在偏倚如發(fā)表偏倚等，結(jié)果分析有風(fēng)險(xiǎn)。

3 討論

酒精作為膀胱癌的危險(xiǎn)因素之一似乎是合理的。實(shí)際上，酒精的成份及其代謝物均通過(guò)泌尿道排泄。尤其是乙醇的第一級(jí)代謝產(chǎn)物—乙醛，研究顯示其能夠損傷 DNA，已經(jīng)被列入人類致癌物中［39］，并且可以在尿液中檢測(cè)到［40］。另外，酒精也有利尿效果，加速膀胱的排空進(jìn)而減少膀胱黏膜在酒精代謝物下暴露。

圖3 重度飲酒與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)度按不同性別和研究類型整合的Meta分析(OR、95%CI)

圖4 中度飲酒與膀胱癌危險(xiǎn)度的漏斗圖

圖5 重度飲酒與膀胱癌危險(xiǎn)度的漏斗圖

本文的Meta分析與Mao等的Meta分析互為補(bǔ)充［14］。我們的研究重點(diǎn)集中在不同飲酒量與膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)度的關(guān)系，而Mao等研究關(guān)于不同種類的酒與膀胱癌危險(xiǎn)度的關(guān)系［14］，因此兩項(xiàng)研究納入的文獻(xiàn)互有重疊。本文納入的文獻(xiàn)語(yǔ)言限制在中英文，最終納入文獻(xiàn)較Pelucchi等Meta分析多一篇中文研究［16］，但是基本思路是一致的。Pelucchi等認(rèn)為中等程度飲酒和重度程度飲酒不能增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%可信區(qū)間分別為1.00(95%CI 0.92～1.09)和1.02(95%CI 0.78～1.33)，尚不能認(rèn)為飲酒是膀胱癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。我們?cè)诜治鲋械攘匡嬀婆c膀胱癌發(fā)病危險(xiǎn)性時(shí)，整合后的OR值為0.98(95%CI 0.83～1.15)，異質(zhì)性分析P值為0.07，I2=50%，按異質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)(P＜0.05;I2＞50%)，統(tǒng)計(jì)學(xué)存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。因?yàn)?5%可信區(qū)間包含1，結(jié)論認(rèn)為中度飲酒不增加膀胱癌的發(fā)病率，與Pelucchi等研究結(jié)論一致。重度飲酒分析時(shí)，總OR值為1.31(95%CI 1.09～1.58)，P 值為0.001，I2=66%，統(tǒng)計(jì)學(xué)存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)論認(rèn)為重度飲酒可以增加膀胱癌的發(fā)病率，即重度飲酒是膀胱癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，與Pelucchi等研究不一致。

本文尚存在以下不足和局限性:①納入文獻(xiàn)的限制，我們并未將未發(fā)表的研究或原始資料進(jìn)行篩選和納入，而且檢索語(yǔ)言僅局限在中英文，因此研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚或其他偏倚;②觀察性研究常伴隨混雜因素，盡管大部分納入的研究調(diào)整了膀胱癌的混雜因素，但是不能完全去除可能存在的非可測(cè)量性混雜因素，因而可能增強(qiáng)或減弱飲酒與膀胱癌的關(guān)聯(lián)性;③吸煙是膀胱癌主要的危險(xiǎn)因素，由于原始資料缺乏足夠充分的數(shù)據(jù)，我們分析時(shí)無(wú)法分層分析調(diào)整吸煙因素。

綜上所述，本文采用以17篇病例對(duì)照研究和3篇隊(duì)列研究為基礎(chǔ)進(jìn)行的Meta分析結(jié)論提示，目前尚無(wú)明確證據(jù)證明中度飲酒與膀胱癌發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)性，重度飲酒(相當(dāng)于3杯/天，37.5 g/d)可能是膀胱癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，即重度飲酒能夠增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。

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