李姝 馬青變

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.029

基金項(xiàng)目：北京市科委科技計劃項(xiàng)目（Z1311070022131142）；北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點(diǎn)項(xiàng)目（BYSY201208）

作者單位：100191 北京，北京大學(xué)第三醫(yī)院急診科通信作者：馬青變，Email：maqingbian@medmail.com.cn

隨著心肺復(fù)蘇技術(shù)水平的提高，接近50%的心臟驟?；颊呓?jīng)心肺復(fù)蘇可以恢復(fù)自主循環(huán)，但僅有10%的患者復(fù)蘇后神經(jīng)功能恢復(fù)良好，絕大多數(shù)患者由于神經(jīng)功能嚴(yán)重受損而死亡或致殘。低溫治療廣泛應(yīng)用于臨床之后，在相當(dāng)程度上減少了神經(jīng)后遺癥的發(fā)生，改善了長期存活患者的生活質(zhì)量^[1]，但神經(jīng)功能恢復(fù)良好的患者也僅49%～55%^[2]。既往已有一些研究發(fā)現(xiàn)，腦電圖癇樣復(fù)合波、雙側(cè)皮層體感誘發(fā)電位缺失及CT表現(xiàn)為彌漫性腦水腫均可能提示神經(jīng)功能預(yù)后不良。但對臨床實(shí)踐而言，操作過程均較復(fù)雜、可行性較差。血清學(xué)指標(biāo)則相對簡便易行，且有重要神經(jīng)功能預(yù)后價值，故現(xiàn)將心臟驟停并接受低溫治療患者神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 神經(jīng)細(xì)胞損傷標(biāo)志物

1.1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE特異性分布于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)中。大腦發(fā)生缺血缺氧改變后，神經(jīng)細(xì)胞膜的完整性受到破壞，NSE迅速從細(xì)胞內(nèi)溢出并進(jìn)入腦脊液，通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液，致血清NSE濃度升高。血清NSE水平與心臟驟停后患者神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)，但各文獻(xiàn)報道的NSE臨界值差異較大。更有Mlynash等^[3]研究收集了54名患者的血清樣本送往不同實(shí)驗(yàn)室檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)相關(guān)性良好，而且低溫治療并未影響這種相對關(guān)系，但其中一間實(shí)驗(yàn)室的檢測值低于另一間30%左右，并據(jù)此認(rèn)為NSE絕對值不應(yīng)被用來作為神經(jīng)功能預(yù)后的依據(jù)。Huntgeburth等^[4]的研究進(jìn)一步證實(shí)，在院外心臟驟停接受低溫治療的患者中，入院第2天NSE較第1天增長≥4.3 μg/L提示神經(jīng)預(yù)后不良的敏感性80%，特異性100%，并據(jù)此指出，NSE水平動態(tài)變化較其絕對值價值更大。還有研究證實(shí)聯(lián)合S100β蛋白及NSE^[5]或聯(lián)合頭CT/MRI及NSE比單獨(dú)應(yīng)用其中一項(xiàng)效果更好^[6-7]。

1.2 S100β蛋白

S100β蛋白高濃度存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、大膠質(zhì)細(xì)胞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞。缺血性腦損傷后，膠質(zhì)細(xì)胞受損，S100β蛋白被釋放進(jìn)入腦脊液和血液^[8]。捷克的一項(xiàng)研究分析了24例院外心臟驟停并接受低溫治療的急性冠脈綜合征患者出院時的神經(jīng)功能，認(rèn)為S100β蛋白是早期的、敏感的腦損傷標(biāo)志物。研究得出的神經(jīng)功能恢復(fù)良好的截斷值為<0.23 pg/mL （特異性 93%，敏感性70%），神經(jīng)功能預(yù)后不良及死亡的截斷值為>1.64 pg/mL （特異性95%，敏感性83%）^[9]。Stammet等^[10]的研究入組了75例心臟驟停后接受低溫治療的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能恢復(fù)良好的患者S100β蛋白低于較差者。S100β蛋白高于0.03 μg/L且BIS（Bispectral Index，腦電雙頻指數(shù)）<5.5的患者預(yù)后不良的風(fēng)險增加3.6倍。大多數(shù)研究者認(rèn)為S100β蛋白對神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測價值優(yōu)于NSE，但需要進(jìn)一步的研究明確最適當(dāng)?shù)牟裳獣r機(jī)和確定截斷值。

2 代謝標(biāo)志物

2.1 酸堿平衡

Takaki等^[11]對50例心臟驟停并接受低溫治療的患者進(jìn)行多因素邏輯回歸分析，結(jié)果表明pH水平在神經(jīng)功能恢復(fù)良好組較高 。Ganga等^[12]回顧性分析196例心臟驟?；颊吆蟀l(fā)現(xiàn)，初始心律為可除顫心律的心臟驟?；颊咧?，嚴(yán)重酸中毒（pH<7.2）的患者神經(jīng)功能預(yù)后較差。

2.2 血清乳酸

Lazzeri等^[13]研究了33名心臟驟?；颊撸蜏刂委熯^程中血乳酸水平與在ICU住院期間死亡相關(guān)。Starodub等^[14]研究了199名心臟驟?；颊撸l(fā)現(xiàn)入院后24 h乳酸水平在存活患者與死亡患者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Lee等^[15]研究了76名接受低溫治療的院外心臟驟?；颊?，不同神經(jīng)功能預(yù)后的患者入院時乳酸水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在入院后6、12、24及48 h，神經(jīng)功能恢復(fù)良好的患者乳酸水平低于預(yù)后不良者，故認(rèn)為乳酸清除率，而非初始乳酸水平與神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)。Salciccioli等^[16]發(fā)現(xiàn)，早期持續(xù)24 h的神經(jīng)肌肉阻滯增加乳酸清除率，并與神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān) 。

3 炎癥標(biāo)志物

3.1 降鈣素原（Procalcitonin，PCT）

既往關(guān)于心臟驟停后昏迷患者PCT的研究主要集中在預(yù)測感染方面。但PCT在心臟驟停后全身炎癥反應(yīng)過程中的角色不容忽視。Engel等的研究共納入100例患者，認(rèn)為在接受低溫治療的心臟驟停后昏迷患者，24～48 h PCT峰值與病情嚴(yán)重程度及神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)，而與早期感染無明顯相關(guān)^[17]。Annborn等^[18]的研究入組84例患者，進(jìn)一步采集了心臟驟?；颊呷朐汉蠖鄠€時間節(jié)點(diǎn)的血清檢測PCT，發(fā)現(xiàn)其在2 h內(nèi)即可升高，6 h內(nèi)顯著升高；PCT的升高與SOFA評分及自主循環(huán)恢復(fù)時間顯著相關(guān)，并提示神經(jīng)功能預(yù)后不良 。

3.2 肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein， HBP）

肝素結(jié)合蛋白是中性粒細(xì)胞來源的顆粒蛋白，一些刺激源能刺激其大量釋放，激活單核-巨噬細(xì)胞，誘發(fā)血管滲漏和組織水腫，引起休克^[19]。既往的研究大多與膿毒癥相關(guān)。鑒于心臟驟停后綜合征與炎癥反應(yīng)的密切關(guān)系，與PCT類似，HBP逐漸進(jìn)入人們的視野。Dankiewicz等^[20]的研究納入了84名心臟驟停并接受低溫治療的患者，其中神經(jīng)功能恢復(fù)不良者心臟驟停后6 h及12 h HBP水平較高，但感染患者HBP并未升高，認(rèn)為HBP升高是器官衰竭和神經(jīng)功能預(yù)后不良的早期預(yù)測因子，而與感染無關(guān) 。

3.3 和肽素

和肽素是血管加壓素前體的C末端片段，二者從下丘腦等比例釋放。在嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)中，和肽素水平隨應(yīng)激程度增加而升高，且濃度較為穩(wěn)定，易于檢測。Ostadal P等的研究納入40名接受血管內(nèi)低溫治療的院外心臟驟?；颊?，出院后30 d，腦功能分級（The cerebral performance categories，CPC）1級的患者和肽素水平明顯低于CPC2～5級的患者。和肽素水平大于217.9 pmol/L為嚴(yán)重神經(jīng)功能損害或死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，此截斷值預(yù)測神經(jīng)功能恢復(fù)良好的敏感性為78.6%，特異性75%^[21]。

綜上所述，針對心臟驟停后接受低溫治療患者的臨床研究，有若干血清學(xué)指標(biāo)與神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)。但目前存在的主要問題是在不同年齡、性別、自主循環(huán)恢復(fù)時間、共存疾病的心臟驟停后患者，以上各指標(biāo)的自然轉(zhuǎn)歸曲線尚未得出。加之采樣時間不同，故各研究所得截斷值及相應(yīng)敏感性、特異性差異較大，對臨床工作指導(dǎo)意義有限。同時，是否可將血清學(xué)指標(biāo)與影像學(xué)及神經(jīng)電生理指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用以提高預(yù)測的可行性及準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]蔣崇慧，謝鋼，程少均，等.亞低溫對心肺復(fù)蘇后患者神經(jīng)功能狀況及生活質(zhì)量的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2002，11（6）：371-373.

[2]HACA Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest[J]. N Engl J Med，2002， 346（8）：549-556.

[3]Mlynash M， Buckwalter MS， Okada A， et al. Serum neuron-specific enolase levels from the same patients differ between laboratories： assessment of a prospective post-cardiac arrest cohort[J]. Neurocrit Care， 2013，19（2）：161-166.

[4]Huntgeburth M， Adler C， Rosenkranz S， et al. Changes in neuron-specific enolase are more suitable than its absolute serum levels for the prediction of neurologic outcome in hypothermia-treated patients with out-of-hospital cardiac arrest[J]. Neurocrit Care，2013， 20（3）：358-366.

[5]Zellner T， Grtner R， Schopohl J， et al. NSE and S-100B are not sufficiently predictive of neurologic outcome after therapeutic hypothermia for cardiac arrest[J]. Resuscitation， 2013，84（10）：1382-1386.

[6]Lee BK， Jeung KW， Lee HY， et al. Combining brain computed tomography and serum neuron specific enolase improves the prognostic performance compared to either alone in comatose cardiac arrest survivors treated with therapeutic hypothermia[J]. Resuscitation，2013，84（10）：1387-1392.

[7]Kim J， Choi BS， Kim K， et al. Prognostic performance of diffusion-weighted MRI combined with NSE in comatosecardiac arrest survivors treated with mild hypothermia[J].Neurocrit Care，2012 ，17（3）：412-420.

[8]尚游，袁世熒，姚尚龍.心搏驟停后腦損傷預(yù)后評價的新指標(biāo)——血清S100β蛋白[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2004，13（5）：357-358.

[9]Helánová K， Páenica J， Jarkovsk J， et al. S-100B protein elevation in patients with the acute coronary syndrome after resuscitation is a predictor of adverse neurological prognosis[J]. Vnitr Lek，2012，58（4）：266-272.

[10]Stammet P， Wagner DR， Gilson G， et al. Modeling serum level of s100β and bispectral index to predict outcome after cardiac arrest[J]. J Am Coll Cardiol，2013，62（9）：851-858.

[11]Takaki S， Kamiya Y， Tahara Y， et al. Blood pH is a useful indicator for initiation of therapeutic hypothermia in the early phase of resuscitation after comatose cardiac arrest： a retrospective study[J]. J Emerg Med，2013，45（1）：57-64.

[12]Ganga HV， Kallur KR， Patel NB， et al. The impact of severe acidemia on neurologic outcome of cardiac arrest survivors undergoing therapeutic hypothermia[J].Resuscitation，2013，84（12）：1723-1727.

[13]Lazzeri C， Gensini GF， Sori A，et al. Dynamic behaviour of lactatevalues during mild hypothermia in patients with cardiac arrest[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2013， 3（2）：176-182.

[14]Starodub R， Abella BS， Grossestreuer AV， et al. Association of serum lactate and survival outcomes in patients undergoing therapeutic hypothermia after cardiac arrest[J]. Resuscitation，2013，84（8）：1078-1082.

[15]Lee TR， Kang M， Cha WC， et al. Better lactate clearance associated with good neurologic outcome in survivors who treated with therapeutic hypothermia after out-of-hospital cardiac arrest[J]. Crit Care，2013，17（5）：R260.

[16]Salciccioli JD， Cocchi MN， Rittenberger JC， et al. Continuous neuromuscular blockade is associated with decreased mortality in post-cardiac arrest patients[J]. Resuscitation，2014，85（1）；e1.

[17]Engel H， Ben Hamouda N， Portmann K， et al. Serum procalcitonin as a marker of post-cardiac arrest syndrome and long-term neurological recovery， but not of early-onset infections， in comatose post-anoxic patients treated with therapeutic hypothermia[J]. Resuscitation， 2013，84（6）：776-781.

[18]Annborn M， Dankiewicz J， Erlinge D， et al. Procalcitonin after cardiac arrest - an indicator of severity of illness， ischemia-reperfusion injury and outcome[J]. Resuscitation，2013 ，84（6）：782-787.

[19]吳凱，李霖，江華，等.肝素結(jié)合蛋白的特性及在臨床診斷中的應(yīng)用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2013，29（11）：1226-1229.

[20]Dankiewicz J， Linder A， Annborn M， et al. Heparin-binding protein： an early indicator of critical illness and predictor ofoutcome in cardiac arrest[J]. Resuscitation，2013，84（7）：935-939.

[21]Ostadal P， Kruger A， Zdrahalova V， et al. Blood levels of copeptin on admission predict outcomes in out-of-hospital cardiac arrest survivors treated with therapeutic hypothermia[J]. Crit Care，2012，16（5）：R187.

（收稿日期：2014-02-04）

（本文編輯：沈惠云）

P943