張仙珍 嚴(yán)小倩 陳欽 魯盈

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.019

作者單位：310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科

通信作者：張仙珍，Email：zhangxz79@126.com

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂和血尿酸增高而引起的以急性關(guān)節(jié)炎為主的疾病，同時也可以損害內(nèi)臟，尤其是腎臟，嚴(yán)重者可以發(fā)展為腎衰竭而危及生命。隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變和對該疾病的認(rèn)識程度的提高，痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率越來越高^[1]，該疾病與腎臟關(guān)系也逐漸引起重視，特別是痛風(fēng)可以導(dǎo)致慢性尿酸鹽腎病和急性腎小管堵塞已為人們所熟知。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）起病急，變化快，診治不及時容易導(dǎo)致腎臟不可逆的損害，進(jìn)展成慢性腎臟病，最終需要替代治療，對患者的健康、經(jīng)濟(jì)及生活質(zhì)量帶來很大的挑戰(zhàn)。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生急性腎損傷的概率明顯高于普通人群，既往研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生機(jī)制可能為高尿酸血癥導(dǎo)致的過氧化應(yīng)激與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎血管收縮、血管內(nèi)皮功能不良，從而引起腎臟缺血，引發(fā)AKI的發(fā)生。但既往多是研究高尿酸血癥在特定的條件下（如：心臟術(shù)后、服用NSAIDs等情況下）發(fā)生AKI的相關(guān)因素，并發(fā)現(xiàn)受多種因素的影響，而就原發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作患者發(fā)生AKI的研究較少。本研究通過回顧性分析97例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的一般臨床資料和實驗室資料，探討急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者并發(fā)AKI的發(fā)生率和相關(guān)危險因素，以引起臨床關(guān)注和早期防范。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集浙江省立同德醫(yī)院腎病風(fēng)濕科2009年9月至2013年12月因急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作而收入住院的97例原發(fā)性痛風(fēng)（診斷符合1977年ACR急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，排除了繼發(fā)性痛風(fēng)和因其他合并癥住院而未發(fā)作關(guān)節(jié)痛）患者的一般臨床資料和實驗室資料，根據(jù)血肌酐動態(tài)變化分成AKI和非AKI兩組，記錄兩組患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料以及相關(guān)實驗室指標(biāo)。

1.2 急性腎損傷（AKI）的定義

改善全球腎臟病預(yù)后組織，即KDIGO（kidney disease improving global outcomes ）指南對AKI的定義：血肌酐水平在48 h內(nèi)升高0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）；或血肌酐值在7 d內(nèi)較基線值升高達(dá)1.5倍（基線值為已知或假定為發(fā)生在之前7 d內(nèi)的）；或尿量小于 0.5 mL/（kg·h） 持續(xù)6 h。取患者院前一次的血肌酐值和住院7 d內(nèi)查的血肌酐值，符合以上標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為發(fā)生了AKI。

1.3 相關(guān)定義

變量包括人口統(tǒng)計學(xué)資料（年齡、性別）、合并癥（高血壓病、糖尿病、中晚期慢性腎臟病、冠心病、腎結(jié)石），入院前是否使用NSAIDs，實驗室資料（入院血肌酐、血清尿酸、血漿白蛋白濃度、血紅蛋白濃度、尿蛋白、α1微球蛋白、尿pH值、尿酸排泄量）。尿蛋白為24 h尿蛋白定量大于200 mg為陽性。α1微球蛋白質(zhì)量濃度大于12.5 mg/L為陽性。高血壓病定義為有高血壓病史或正在口服降壓藥。糖尿病定義為有糖尿病病史或正在使用胰島素或口服降糖藥。中晚期慢性腎臟病定義為：慢性腎臟病（CKD）3～5期，即eGFR<60 mL/（min·1.73m2）大于3個月。冠心病定義為既往有心絞痛、心肌梗死發(fā)作病史或支架植入術(shù)后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（1 /4 位數(shù)，3 /4 位數(shù)）表示，組間比較用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用χ2 檢驗或Fisher確切概率檢驗。相關(guān)關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析； 危險因素分析采用單因素危險度分析對相關(guān)因素進(jìn)行篩選，將有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素回歸分析。以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院患者的基本情況

入選的97例患者中，其中男性93例（95.9%），女性4例（4.1%） （因女性患者例數(shù)過少，不符合統(tǒng)計學(xué)要求，故性別不納入統(tǒng)計分析），年齡19～86歲，（60.6±17.3）歲。合并基礎(chǔ)疾病依次為：高血壓51例（52.6%），糖尿病15例（15.46%），中晚期慢性腎臟病25例（25.8%），冠心病7例（7%），腎結(jié)石20例（20.6%），入院前使用過NSAIDs 33例（44%）。

2.2 兩組基本情況分析

97例入選患者中，發(fā)生AKI的22例，發(fā)生率為29.3%，兩組的基本情況詳見表1。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果表明，與未發(fā)生AKI組比較，發(fā)生AKI組患者入院時血肌酐水平顯著升高（ P < 0.01）、血尿酸升高（P< 0.05）、血紅蛋白明顯降低（ P< 0.05），組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)生AKI組患者中晚期慢性腎臟病患者比例（P<0.01）、入院前使用NSAIDs患者比例（P<0.05）顯著高于未發(fā)生AKI組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.3 相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示入院時血肌酐水平（r=0.595， P<0.01）、血尿酸水平（r=0.212， P<0.05）、中晚期CKD患者比例（r=0.413， P<0.01）、入院前NSAIDs使用患者比例（r=0.660，P<0.05）與發(fā)生AKI呈正相關(guān)，血紅蛋白水平（r=- 0.230， P<0.05）與發(fā)生AKI呈負(fù)相關(guān)。

2.4 危險因素分析

為明確各因素與發(fā)生AKI的關(guān)系，將上述單因素分析中顯示的可能導(dǎo)致AKI的危險因素納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示高血肌酐水平（OR=1.036，P<0.01）、高尿酸水平（OR=1.002，P<0.01）、合并中晚期CKD（OR=1.354，P<0.01）、服用NSAIDs（OR=1.517，P<0.01）仍是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生AKI的危險因素（表2）。

2.5 AKI患者預(yù)后情況

22例AKI患者通過停用NSAIDs、堿化尿液、補(bǔ)液和支持治療，其中20例患者7～10 d內(nèi)血肌酐恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，2例患者腎功能未恢復(fù)，隨訪3個月血肌酐降低，但未恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。

3 討論

本研究中發(fā)現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生AKI的比例為29.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于社區(qū)人群和既往報道的痛風(fēng)患者發(fā)生AKI的比例^[2-5]，這可能與本研究收集的均是病情相對較重的住院患者，普遍年齡大，合并癥多，使用NSAIDs比例高等有關(guān)，另外使用的AKI的標(biāo)準(zhǔn)不一也是造成差距的其中一個原因。

筆者發(fā)現(xiàn)那些基礎(chǔ)腎功能低下，血尿酸水平高和病程中使用NSAIDs的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者更容易發(fā)生AKI。既往研究也認(rèn)為低eGFR和低血容量是發(fā)生AKI的最主要的危險因素，Moon等^[3]分析了328例服用NSAID患者發(fā)生AKI的相關(guān)因素，認(rèn)為低的基礎(chǔ)腎功能是發(fā)生AKI的獨立危險因素，本研究中基礎(chǔ)血肌酐水高、合并存在中晚期慢性腎臟病患者發(fā)生AKI的比例明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這同既往的研究和理論相一致。

既往研究也證實急性痛風(fēng)發(fā)作時往往血尿酸水平會降低^[6-7]，但是本研究中仍發(fā)現(xiàn)高的血尿酸水平與發(fā)生AKI是成正相關(guān)的。已有研究證實，血清尿酸水平升高是發(fā)生慢性腎臟疾病的獨立危險因素^[8-10]，然而，至今關(guān)于高尿酸是否是AKI 危險因素的觀點不一。仁濟(jì)醫(yī)院車妙琳等^[11]通過分析1056 例心臟手術(shù)患者術(shù)前血清尿酸水平與術(shù)后AKI 發(fā)生的關(guān)系，認(rèn)為高尿酸血癥可能是心臟手術(shù)后發(fā)生AKI 的獨立危險因素。動物研究提示血尿酸可能參與了腎血管收縮、內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等一系列AKI 的發(fā)病過程^[12]。研究證實，高尿酸血癥通過氧化應(yīng)激與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腎血管收縮、血管內(nèi)皮功能不良，可能對血流動力的穩(wěn)定具有潛在的負(fù)面效應(yīng)^[13]。尿酸通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)前炎癥反應(yīng)，從而影響腎臟的自我調(diào)節(jié)^[12]。在順鉑所致急性腎衰竭的動物模型中還發(fā)現(xiàn)高尿酸可以導(dǎo)致腎內(nèi)炎癥加重，進(jìn)一步加重腎臟損傷，而降低尿酸的治療可能可以逆轉(zhuǎn)這種損傷^[14]。

NSAIDs誘發(fā)AKI的機(jī)制主要包括直接和間接的腎毒性，前者主要是發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎，后者是通過抑制了前列腺素（PG）。直接的腎毒性往往由免疫損傷發(fā)展而來，發(fā)生率低，而間接的PG抑制是普遍存在的^[15-16]。NSAIDs的共同作用機(jī)制是干擾花生四烯酸代謝，抑制環(huán)氧合酶，導(dǎo)致PG合成障礙。在健康人中，腎PG發(fā)揮的作用較少，一旦因任何原因使腎灌注減少時，腎內(nèi)產(chǎn)生的PG在代償減少的腎灌注方面就會發(fā)揮重要作用，以調(diào)節(jié)減少的總的腎功能。PG對腎臟的作用包括：①維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡；②控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注；③擴(kuò)張腎血管，一旦需要時，隨即增加腎血流量和腎小球濾過率。 當(dāng)各種原因?qū)е履I臟灌注減少，而PG合成受到抑制時，PG對腎血流量的調(diào)節(jié)作用下降，從而導(dǎo)致腎小球濾過率下降而引起血肌酐、尿素氮升高^[17]。所幸的是雖然有6%的AKI所致的腎功能下降發(fā)展至需要腎臟替代治療的程度^[18]，但大多數(shù)NSAIDs誘發(fā)的AKI往往是可逆的，一般在停用NSAIDs 1周左右的時間內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)^[16]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，血漿白蛋白對腎臟具有保護(hù)作用，可以結(jié)合腎毒性藥物，促進(jìn)腎小管細(xì)胞修復(fù)或激活細(xì)胞信號傳遞等^[19-21]，但在本研究中兩組未發(fā)現(xiàn)存在血漿白蛋白的差異，考慮可能與本研究的樣本量偏小有關(guān)。而血紅蛋白在兩組中顯示了明顯的差異，單因素分析中也顯示了血紅蛋白水平與AKI的發(fā)生存在負(fù)相關(guān)性，這與Walsh等^[22]在研究圍手術(shù)期及術(shù)后血紅蛋白水平與發(fā)生AKI的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)低的血紅蛋白濃度更容易發(fā)生AKI的研究結(jié)果是相一致的，但在本研究回歸分析中未顯示是獨立危險因素。

另外，既往基于社區(qū)人群的研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)生AKI的患者以高齡及男性患者多見^[2]，但在本研究中年齡上兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而性別方面，因女性患者例數(shù)過少，不符合統(tǒng)計學(xué)要求而未做進(jìn)一步比較。

本研究也存在一些不足之處：（1）本研究是一個回顧性分析，不可避免的是數(shù)據(jù)和信息不完備；（2）病例數(shù)對于確定所有可能存在的危險因素不夠充足，因為數(shù)據(jù)缺乏，很多受試者未被納入研究；（3）無客觀的生物標(biāo)記物來說明發(fā)生AKI可能的機(jī)制。今后需要更大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證本研究的結(jié)論，并通過可監(jiān)測的某些生物標(biāo)記物來篩查可能發(fā)生AKI的高危人群。

綜上所述，高血尿酸水平、基礎(chǔ)腎功能低下和使用NSAIDs是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生AKI的高危因素，若及時發(fā)現(xiàn)則對癥治療預(yù)后大多良好。提示對原發(fā)性痛風(fēng)患者急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時，應(yīng)首先了解患者基礎(chǔ)腎臟狀況，避免盲目使用NSAIDs。但對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可能導(dǎo)致AKI的其他危險因素尚需進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和證實。

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（收稿日期：2014-06-27）

（本文編輯：沈惠云）

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