楊洪波

【中圖分類號】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949(2014)07-0440-02

傳統(tǒng)疾病診斷，是以疾病或病原體的表型改變?yōu)橐罁?jù)的表型診斷。由于疾病的表型改變往往出現(xiàn)較晚，當(dāng)表型改變出現(xiàn)時，基因型的改變早已出現(xiàn)。因此，只針對表現(xiàn)性的診斷，容易錯過治療的最佳時期。大量遺傳學(xué)與分子生物學(xué)的研究表明，除外傷外，人類疾病幾乎都與基因有關(guān)。和基因相關(guān)的疾病大致可分為三類：單基因?。ㄓ梢粋€基因位點突變引起），多基因?。ㄟz傳信息通過兩對以上致病基因的累積效應(yīng)所致的遺傳病，其遺傳效應(yīng)較多地受環(huán)境因素的影響。與單基因遺傳病相比，多基因遺傳病不是只是有遺傳因素決定，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同起作用），獲得性基因病（由病原微生物感染引起的感染性疾?。?。我們經(jīng)常提到的常見疾病即為其中的多基因病，它具有明顯的遺傳異質(zhì)性、表型復(fù)雜性及種族差異性就等特征。

基因多態(tài)性是指基因的某些位點可以發(fā)生中性改變，使DNA的一級結(jié)構(gòu)各不相同，但并不影響基因的表達(dá)，形成多態(tài)。基因的多態(tài)性可以看作是在分子水平上的個體區(qū)別的遺傳標(biāo)志，有很多表現(xiàn)的方式：最常見的是單核苷酸多態(tài)性（SNP）,還有短片段重復(fù)序列、插入和缺失多態(tài)性等。與稀有和高外顯率的致病性突變不同，SNP廣泛存在于人群中，是廣義上的基因點突變，其發(fā)生率在1%以上，易感基因的特點是基因變異本身，并不直接導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而只造成集體患病的潛在危險性增加。一旦外界有因素介入，即可導(dǎo)致疾病發(fā)生。多基因病屬高發(fā)疾病，嚴(yán)重影響著人類的健康。常見的多基因病及其誘發(fā)基因：

1精神分裂癥

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，全世界約有1%的人患有這種疾病。表現(xiàn)為患者認(rèn)知能力的障礙和大腦異常。目前認(rèn)為，精神分裂癥是一種多基因遺傳病。經(jīng)典的連鎖分析和候選基因關(guān)聯(lián)分析及最近的全基因組掃描，發(fā)現(xiàn)可能的精神分裂癥易感基因主要包括：CMOT,NR-GI,DTNBP1,DISCI,G72,DAAO,RGS4等；對患者死后腦組織的分子水平研究也發(fā)現(xiàn)一些易感基因：DLX1，REELIN,SEMAPHORIN3A等。通過對精神分裂癥患者和正常人的腦容量比較發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的腦容量較小。一些研究中也發(fā)現(xiàn)，與大腦容量相關(guān)的易感基因GULP1與精神分裂癥也相關(guān)，人的GULP1基因位于2號染色體上。研究表明，GULP1基因的兩個單核苷酸多肽位點（SNP）rs2004888和rs4522565都顯著的與精神分裂癥有關(guān)。

2心血管疾病

冠狀動脈硬化性心臟病（簡稱冠心?。┦怯蛇z傳和環(huán)境因素共同所致的復(fù)雜疾病，許多研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因、血管緊張素原（AGT）基因及內(nèi)皮型一氧化碳和酶（eNOS)基因多態(tài)性與基因型表達(dá)的冠心病相關(guān)。急性心肌梗死（AMI）也被證明是與環(huán)境相關(guān)的多基因病，其家族史被認(rèn)為是一個獨立的危險因素。隨著近年來對基因組學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，確定了一系列的AMI易感基因及相關(guān)單核苷酸多肽(SNP)位點。

除上述致冠心病的易感基因外，還包括與男性AMI相關(guān)的CX37基因的C1019T及AT1R基因A1166C。原發(fā)性高血壓（EHT）也是由遺傳易感性和環(huán)境因素共同決定的疾病，研究表明，AGT235M，ACEALUD和ApoBXall被證明與中國漢族人群原發(fā)性高血壓有關(guān)。

3唇腭裂

唇腭裂是一種常見的先天性畸形，發(fā)生率為0.1豫耀0.2豫。在不同人群中有15%耀%20的家族史，因此遺傳因素被認(rèn)為在唇腭裂的病因?qū)W中占重要地位。不同的讓人特定去油如1q,2p,4p,6p,14q,17q,19q均發(fā)現(xiàn)與唇腭裂的發(fā)病相關(guān)的基因位點。在我國，非綜合征型唇腭裂發(fā)病率較高。非綜合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴發(fā)其它系統(tǒng)畸形的不屬于任何綜合征的唇裂、唇裂合并腭裂的總稱，這是一種常見的頜面部先天畸形。已確定的非綜合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，編碼5，10原亞甲基四氫葉酸還原酶基因MTH-FR；定位于2p13，編碼多肽類生長因子的基因TG元F琢；定位于1q32原1q41，編碼蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合域的干擾素調(diào)節(jié)因子IRF6；定位于4p16的同源異型盒基因MSX1;定位于11q23的脊髓灰質(zhì)炎受體相關(guān)基因PVRL1等。

4瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩是人類特有的一種創(chuàng)傷后病理性瘢痕愈合現(xiàn)象，其發(fā)病的主要因素，其遺傳模式為常染色體顯性遺傳伴外顯不完全，且瘢痕疙瘩的發(fā)病存在顯著的種族差異。對日本家系和非洲裔美國人家系的易感基因定位研究，確定其易感基因位點分別與染色體2q23和7p11存在連鎖關(guān)系。

5新生兒聾病

耳聾是環(huán)境和遺傳因素引起的常見疾病，新生兒嚴(yán)重聽力受損的發(fā)病率約為0.1豫，其中約60豫的耳聾患者是遺傳性的。聽力損失相關(guān)基因具有明顯的異質(zhì)性，在不同種族人群中，極重度非綜合征型聽力損失患者，單純由GJB2基因突變導(dǎo)致的聽力損失高達(dá)30%耀50%。線粒體12SrRNA1555G，1494T以及SLC26A4基因的突變患者在出生之時未必表現(xiàn)出聽力損失，而是在接觸藥物和頭部震蕩外傷后出現(xiàn)聽力損失?？梢酝ㄟ^家系分析，給予家系中高位人群預(yù)警，也能避免聾病患者的出現(xiàn)，也可以通過婚前遺傳學(xué)咨詢的產(chǎn)前咨詢、檢測，避免耳聾基因的繼續(xù)下傳。

6域型糖尿病

20世紀(jì)90年代，采用定位克隆策略發(fā)現(xiàn)了一些符合孟德爾遺傳模式的糖尿病。但I(xiàn)I型糖尿病與之有所不同，屬于復(fù)雜的多基因遺傳病，基因突變、環(huán)境因素、個體易感性這三者共同作用最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，其中單個基因的突變只對疾病的發(fā)生起最小的作用。近年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究和數(shù)以萬計的病例對照研究發(fā)現(xiàn)了許多對糖尿病的發(fā)生起作用的基因，其中，TCF7L2是目前發(fā)現(xiàn)的在歐洲人群中作用最強(qiáng)的基因。一種參與葡萄糖代謝的酶基因（G6PC2），存在于中國人群空腹血糖相關(guān)的新的變異位點。這一缺陷變異基因可使個體患域型糖尿病的風(fēng)險增加19%。IB(HNF1B)基因的一個變異位點，可使個體患域型糖尿病的風(fēng)險增加16%。