李秀芬 葛振嶸 許力舒 姜述斌 帕爾哈提·吐?tīng)栠d

【摘要】 目的：探討替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班對(duì)急性非ST段抬高心梗（NSTEMI）患者纖維蛋白原的影響及治療的有效性和安全性。方法：選擇106例明確診斷為NSTEMI的患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，2組均給予阿司匹林、低分子肝素等藥物治療。觀察組給予替格瑞洛和小劑量替羅非班，對(duì)照組給予氯吡格雷及常規(guī)量的替羅非班，比較2組纖維蛋白原的變化及療效和安全性。結(jié)果：觀察組及對(duì)照組用藥7d及30d復(fù)合心血管事件（頑固性心絞痛+再發(fā)心肌梗死+死亡）均減少（P>0.05），觀察組治療7d血漿纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01）。觀察組和對(duì)照組主要不良事件出血發(fā)生率分別為4.0%和5.0%（P>0.05），均無(wú)嚴(yán)重出血發(fā)生。結(jié)論：替格瑞洛聯(lián)合小劑量替羅非班在急性期對(duì)NSTEMI患者的血栓抑制作用更強(qiáng)，療效更好，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】替格瑞洛心梗纖維蛋白臨床觀察

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）07-0144-02

急性非ST段抬高心肌梗死的病理基礎(chǔ)為斑塊的破裂，在此基礎(chǔ)上血小板聚集導(dǎo)致冠脈血管的不完全閉合，是臨床的急危重癥，死亡率高。其中抗栓的環(huán)節(jié)包括纖維蛋白原水平的干預(yù)就顯得尤為重要，同時(shí)把握抗凝與出血的平衡也是一個(gè)非常關(guān)鍵、臨床尤為關(guān)注的問(wèn)題。替格瑞洛為血小板的P2Y12受體拮抗劑，由于其快速?gòu)?qiáng)效的抗血小板作用，得到了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外指南在ACS患者治療的高度推薦（IB）。本文旨在探討急性期保守治療的NSTEMI患者更優(yōu)勢(shì)藥物治療，進(jìn)一步降低高危患者的病死率。

1. 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2013-01—2014-02在我院住院的NSTEMI患者106例，發(fā)病時(shí)間不超過(guò)24h。入選患者的診斷均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的≤不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南≥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。106例患者其中男性74例，女性32例；伴發(fā)疾?。焊哐獕翰?6例，糖尿病34例；觀察組56例，其中男性38例，女性18例。年齡：60-80歲，平均年齡：65.8±10.8歲。高血壓病36例，糖尿病20例；對(duì)照組：50例，其中男性36例，女性14例。年齡：62-78歲，平均年齡：64.6±9.37歲。高血壓病30例，糖尿病14例。2組患者在性別、年齡、伴發(fā)疾病、體重指數(shù)、空腹血糖、血壓水平、低密度脂蛋白及肌酐水平等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。106例患者均除外急性腦血管病變、肺栓塞、外周血管栓塞、各種急慢性感染、腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、近期出血性疾病、近期骨折、手術(shù)史。

表1一般臨床資料（ X±s）

項(xiàng)目 對(duì)照組（50例） 觀察組（56例）年齡/歲

男：女/例

體重指數(shù)（kg？m-2）

空腹血糖（mmol？L-1）

收縮壓/mmKg

舒張壓/mmHg

低密度脂蛋白（mmol/l）

血肌酐（umol/l） 64.60±9.37

36：14

22.79±0.46

5.73±0.57

127.92±3.14

81.52±1.81

3.01±0.15

88.49±1.83 65.8±10.81）

38：181）

21.97±0.491）

6.44±0.431）

136.31±3.051）

83.61±1.761）

3.08±0.141）

90.56±1.771）1）P>0.05

1.2 方法

2組患者均常規(guī)給予B-受體阻滯劑、他汀類藥物。入院當(dāng)時(shí)開(kāi)始應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素0.4ml 皮下注射，12小時(shí)1次，應(yīng)用療程5-7d。對(duì)照組入院當(dāng)時(shí)予以負(fù)荷量氯吡格雷300mg口服，其后氯吡格雷75mg每日一次；替羅非班（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)）以0.1ug/kg/min的速度維持靜脈泵入24-72小時(shí)；觀察組入院當(dāng)時(shí)予以負(fù)荷量180mg替格瑞洛（商品名倍林達(dá) 阿斯利康生產(chǎn)），其后替格瑞洛90mg 每日二次口服，替羅非班以0.05ug/kg/min的速度維持靜脈泵入72小時(shí)。兩組患者均加用泮托拉唑針每日一次靜點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

主要臨床終點(diǎn)指標(biāo)：記錄用藥后7d及30d內(nèi)出現(xiàn)的任何原因引起的心血管事件，包括復(fù)合心血管事件（指頑固性心絞痛數(shù)+再發(fā)心肌梗死數(shù)+死亡數(shù)）和各單項(xiàng)終點(diǎn)（頑固性心絞痛數(shù)、再發(fā)心肌梗死數(shù)、死亡數(shù)）。（2）纖維蛋白原分析：2組均于用藥前及給藥后3d、7d測(cè)定纖維蛋白原水平，比較2組纖維蛋白原變化。（3）住院期間任何出血事件：出血安全性評(píng)價(jià)按住院期間的出血事件，比較2組出血事件的差異。出血并發(fā)癥的定義采用TIMI標(biāo)準(zhǔn)[2]：①重度出血：血紅蛋白下降>50g/L，或紅細(xì)胞壓積下降>15%；顱內(nèi)出血；②輕度出血：自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血，明顯出血，血紅蛋白下降>30g/L，但紅細(xì)胞壓積下降<15%；③無(wú)顯著意義出血：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的出血并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用 X±s表示，治療前后2組比較采用成組t檢驗(yàn)，2組治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，差異比較采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)比較

表12組臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)比較 例（%）

時(shí)間 主要終點(diǎn) 對(duì)照組（50例） 觀察組（56例）

7d

30d

復(fù)合心血管事件

單項(xiàng)終點(diǎn)頑固性心絞痛

再發(fā)心肌梗死

死亡

復(fù)合心血管事件

單項(xiàng)終點(diǎn)

頑固性心絞痛

再發(fā)心肌梗死

死亡 3（0.06）

1（0.02）

1（0.02）

1（0.02）

3（0.06）

2（0.04）

1（0.02）

0（0.00） 2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）

2（0.03）①

1（0.02）

1（0.02）

0（0.00）與對(duì)照組比較，① P>0.05

2.2 纖維蛋白原分析

對(duì)照組及觀察組3d、7d纖維蛋白原水平較用藥前明顯下降（P<0.01）；用藥3d觀察組較對(duì)照組纖維蛋白原水平數(shù)值下降，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異（P>0.05）；用藥7d觀察組較對(duì)照組纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01），結(jié)果見(jiàn)表2.

表22組纖維蛋白原水平比較 （g﹒L-1）

用藥前 3d 7d觀察組

對(duì)照組 4.21±0.49 1）

4.18±0.51 1） 3.16±0.08 1）

3.21±0.10 1） 2.18±0.13 2）

3.01±0.20 2）1）P>0.05 2）P<0.01

2.3 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)照組治療期間出現(xiàn)2例出血事件，均為牙齦出血，發(fā)生率為4%；，觀察組治療期間共出現(xiàn)3例出血事件，2例為牙齦出血，1例為痰中帶血，發(fā)生率為5%；兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，無(wú)停藥及減量使用抗血小板藥物的情況。

3 討論

急性冠脈綜合征包括非ST段抬高心梗的病理生理機(jī)制為動(dòng)脈斑塊破裂，血栓形成，血小板的激活和活化在其中起著重要作用。因此，如何選用抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征，已經(jīng)成為目前關(guān)注的焦點(diǎn)。其中，血小板P2Y12受體拮抗劑近年來(lái)研發(fā)種類較多，P2Y12受體與血小板Gi蛋白偶聯(lián)，該受體與ADP高親和力的結(jié)合，在增強(qiáng)血小板顆粒釋放、血栓烷的生成、維持GPIIb/IIIa活化和穩(wěn)定血小板聚集中起著重要作用，因此，P2Y12受體拮抗劑成為抗血小板藥物的研究靶點(diǎn)，臨床應(yīng)用日益廣泛。替格瑞洛是首個(gè)可逆的P2Y12受體拮抗劑，屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，并不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，可逆性直接抑制血小板P2Y12受體。服藥30分鐘后血小板抑制率達(dá)41%，2小時(shí)后可達(dá)90%的血小板抑制率，而氯吡咯雷6-8小時(shí)才能達(dá)到60%的血小板抑制率[3]。替格瑞洛的另一獨(dú)特之處是其增加血中腺苷的含量，具有抗炎、心臟保護(hù)意義[4]。

2009年P(guān)LATO研究[5]納入18624名急性冠脈綜合征患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法，對(duì)比了口服替格瑞洛和氯吡咯雷預(yù)防心血管事件的效果，隨訪12個(gè)月，替格瑞洛組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件（血管疾病、心肌梗死或中風(fēng)造成死亡）發(fā)生率顯著少于氯吡咯雷組（9.0%vs10.7；HR：0.84；95%CI0.75-0.94；P=0.0025）.嚴(yán)重出血事件發(fā)生率無(wú)明顯差異（HR：1.04；95%CI：0.95-1.13；P=0.43）。

本研究結(jié)果表明：觀察組及對(duì)照組用藥7d及30d復(fù)合心血管事件（頑固性心絞痛+再發(fā)心肌梗死+死亡）均減少，替格瑞洛組數(shù)值上下降更明顯，可能由于樣本量等因素在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異，同時(shí)對(duì)比出血風(fēng)險(xiǎn)，替格瑞洛較氯吡咯雷無(wú)增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與PLATO研究結(jié)果基本一致。

大量研究表明，血漿纖維蛋白原升高是冠心病發(fā)病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。纖維蛋白原是由肝細(xì)胞合成的一種糖蛋白，屬于急性期反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原濃度增加影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，并釋放炎性因子使被粘附血管產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，造成血管壁局部形成微血栓，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，并可導(dǎo)致斑塊纖維帽穩(wěn)定性降低而使斑塊破裂。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療7d血漿纖維蛋白原水平下降更明顯（P<0.01），這一研究結(jié)果預(yù)示著替格瑞洛組在急性期對(duì)急性冠脈綜合征的病情發(fā)展有著更優(yōu)勢(shì)的抑制作用。這與余蓉輝[6]

認(rèn)為纖維蛋白原水平影響冠心病的發(fā)病與病變程度，對(duì)預(yù)測(cè)心血管事件和判斷冠脈病變嚴(yán)重程度有著重要的臨床價(jià)值相一致。

總之，抗血小板治療，防治血栓形成始終是一把雙刃劍，臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)權(quán)衡利弊，許多P2Y12受體拮抗劑相對(duì)氯吡咯雷，可以更快、更強(qiáng)地抑制血小板聚集，而且不受基因多態(tài)性的影響，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在治療急性冠脈綜合征患者中優(yōu)勢(shì)更顯，值得臨床推廣應(yīng)用，并在應(yīng)用中不斷總結(jié)，取得更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)。2007中國(guó)不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（4）：295-304

[2] RAZAKJR OA， TAN HC，YIP WL，et al. Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol，2005，18：33-37

[3] Gurbel PA， Bliden KP， Butler K，et al. Randomized double-blind assessment of

The ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study. Circulation.2009；120（25）：2557-2585

[4] Van Giezen JJ， Sidaway J，Glaves P，et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model.J Cardiovasc pharmacol Ther.2012 Jun；17（2）：164-172

[5] Del Zoppo G J， Levy D E，Wasiewski W W，et al. HyperFibrinogene-mia and functional outcome from acute ischemic stroke [J]. Stroke，2009，40：1687-1691

[6] 余蓉輝，血漿纖維蛋白原、D-二聚體檢測(cè)對(duì)冠心病的意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南.2012，22（3）：264-265