王 靜，董衛(wèi)國，雷宏博，呂曉光

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

近年來，我國由酒精所致的肝損害發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且有年輕化和女性化傾向，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。酒精對肝臟有明顯的毒性作用[1]，重度飲酒者中80%以上有一定的脂肪肝，10% ～35%可發(fā)展成為酒精性肝炎，10%～20%將發(fā)展成酒精性肝硬化。酒精性肝硬化預(yù)后較差，5年生存率僅為23% ～50%，明顯低于非酒精性肝硬化。為此，我們對1例初診酒精性肝病患者應(yīng)該選用何種治療方案進(jìn)行了檢索和評價，以期為其優(yōu)選治療方案提供幫助。

1 臨床資料

患者，男，44歲，因“反復(fù)上腹部脹痛不適2個月余”入院。既往體健，有酗酒史20余年，起病前曾暴飲大量高度白酒。查體:神志清楚，皮膚、鞏膜重度黃染，頸部及胸部可見多個蜘蛛痣，心肺查體無明顯陽性體征，腹部膨隆，無壓痛及反跳痛，肝肋下約7 cm，劍突下約3 cm，質(zhì)地偏硬，脾肋下2 cm，質(zhì)地中等，移動性濁音(+)，余未見異常。門診以“酒精性肝病”收住入院。實驗室檢查:血常規(guī):WBC 28.1 × 109/L，N 0.69，RBC 2.84 ×109/L。肝功能:TBil 12.67 mg/dl，DBil 7.38 mg/dl，IBil 5.29 mg/dl，白蛋白 26.8 g/L，球蛋白 30.7 g/L，γ-GT 584 U/L，AST 273 U/L，ALT 114 U/L。各型病毒性肝炎標(biāo)志物及DNA全套均為陰性。凝血功能:PT 16.7 s，APTT 43.8 s，TT 21.2 s。腹水常規(guī)和生化示漏出液，細(xì)胞學(xué)檢查未見癌細(xì)胞。CT和MRI示:肝大，左葉和尾狀葉增生明顯，下腔靜脈肝內(nèi)段和部分肝靜脈受腫脹肝壓迫繼發(fā)管腔狹窄，脾輕度腫大，少量腹水。心臟彩超示:左房增大。骨髓穿刺示:缺鐵和增殖性骨髓象，考慮繼發(fā)性造血改變。入院診斷:酒精性肝炎(急性重癥)。

2 評估患者情況并提出問題

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會酒精性肝病診療指南(2010年1月修訂)[2]，對患者基本情況進(jìn)行評估，結(jié)合其病史、癥狀、體征及輔助檢查，該患者診斷為酒精性肝炎(急性重癥)。目前臨床上針對酒精性肝病的治療主要有嚴(yán)格戒酒、加強(qiáng)營養(yǎng)的支持治療，以降酶護(hù)肝藥物及糖皮質(zhì)激素為主的內(nèi)科治療，以及晚期肝移植治療。對于該患者應(yīng)采用怎樣的藥物治療，適應(yīng)癥與安全性如何?為此，我們提出了如下臨床問題:

(1)抗氧化治療與安慰劑相比能否使酒精性肝病患者獲益?

(2)非特異性抗炎藥(糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、己酮可可堿)與安慰劑相比治療是否有效，適應(yīng)證、安全性如何?

3 證據(jù)檢索

檢索資源:Cochrane圖書館(2012年第9期)、PubMed(1990～2013)、Embase(1990～2013)、維普資訊(1990～2013)。

關(guān)鍵詞:alcoholic hepatitis/alcoholic liver disease、drug、glucocorticoid、infliximab、PTX、酒精性肝炎/酒精性肝病、抗氧化治療、糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、己酮可可堿。

限定詞:human、meta-analysis、systematic review、randomized controlled trials(RCT)、Meta分析、系統(tǒng)評價、隨機(jī)對照試驗。

4 納入結(jié)果

結(jié)果共納入16篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評價或Meta分析6篇，RCT 8篇，開放性試驗2篇(見表1)。

表1 納入結(jié)果Tab1 Article results included in the study

5 證據(jù)評價

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)納入文獻(xiàn)評價的基本原則，對所有證據(jù)的真實性、重要性及實用性進(jìn)行評價，主要指標(biāo)包括是否隨機(jī)、隨機(jī)分配方案是否合理、是否采用盲法、是否設(shè)置對照及基線情況等。檢索所獲得證據(jù)絕大多數(shù)為高質(zhì)量的RCT及其系統(tǒng)評價或Meta分析，極少數(shù)為開放性試驗，證據(jù)可靠性高。

6 應(yīng)用證據(jù)

6.1 抗氧化治療與安慰劑相比能否使酒精性肝病患者獲益?

氧化應(yīng)激在酒精介導(dǎo)的肝臟損傷中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)了一系列抗氧化治療在酒精性肝病治療方面的各種臨床試驗。Bjelakovic等[3]的1篇系統(tǒng)評價(納入20篇 RCT，共1225例)分析了β-胡蘿卜素(3篇)、維生素A(2篇)、維生素C(9篇)、維生素E(15篇)、硒(8篇)的抗氧化作用對酒精性肝病患者病死率的影響?？傮w而言，抗氧化劑的補(bǔ)充對病死率(RR=0.84，95%CI:0.60 ～1.19)、肝相關(guān)病死率(RR=0.89，95%CI:0.39～2.05)的降低與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但是，補(bǔ)充抗氧化劑可以明顯提高γ-GT的活性(MD 24.21 IU/L，95%CI:6.67 ～41.75)。

水飛薊賓、S-腺苷甲硫氨酸等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，但其對酒精性肝病患者是否有益仍存在較大爭議。

Rambaldi等[4]的1篇 Meta分析納入 13篇 RCT，共915例酒精性及/或乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者，評價水飛薊賓對患者病死率的影響。與對照組相比，水飛薊賓治療組在病死率(RR=0.78，95%CI:0.53 ～ 1.15)、并發(fā)癥(RR=0.95，95%CI:0.83 ～1.19)及肝組織學(xué)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。所有納入的文獻(xiàn)中，水飛薊賓治療組與對照組相比，肝相關(guān)病死率的下降有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.50，95%CI:0.29～0.88)，但僅分析納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)時卻顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.57，95%CI:0.28 ～1.19)?？傊撐幕诟哔|(zhì)量文獻(xiàn)的分析并不能得出水飛薊賓對酒精性及/或乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者有益的結(jié)論。但Ferenci等[10]研究水飛薊賓對肝硬化患者效果的隨機(jī)雙盲試驗提出，與安慰劑相比，水飛薊賓治療組患者病死率的下降有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)。

Mato等[9]對S-腺苷甲硫氨酸進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗稱，與對照組相比其對病死/肝移植率(S-腺苷甲硫氨酸組16%、對照組30%)的改善無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.077)。但是，當(dāng)剔除試驗中Child C級的患者后，對照組的病死/肝移植率與S-腺苷甲硫氨酸組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(29%vs 12%，P=0.025)，且兩組間2年生存曲線(觀察終點為死亡或肝移植)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046)。故而，Mato等[9]認(rèn)為，在酒精性肝硬化患者中，長期應(yīng)用S-腺苷甲硫氨酸可能提高患者生存率/延遲肝移植，尤其是那些肝病分級不高(如Child A/B級)的患者。

綜上所述，目前，抗氧化治療用于降低酒精性肝病患者病死率、減少并發(fā)癥的證據(jù)不足，但其臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。維生素C、維生素E、水飛薊賓、S-腺苷甲硫氨酸等抗氧化藥物可用于合并肝臟生化指標(biāo)異常的酒精性肝病患者的輔助治療。

6.2 非特異性抗炎藥(糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、己酮可可堿)與安慰劑相比治療是否有效，適應(yīng)證、安全性如何?

6.2.1 何種情況下需要使用糖皮質(zhì)激素治療，安全性如何?

糖皮質(zhì)激素可以改善機(jī)體失調(diào)狀態(tài)下的特異性免疫應(yīng)答，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制乙醛絡(luò)合物形成和膠原基質(zhì)的生成，但是同時可能使并發(fā)癥的發(fā)生增多，故而針對糖皮質(zhì)激素治療利弊的研究頗多。

Rambaldi等[5]的 1 篇系統(tǒng)評價(共納入 15 篇 RCT，721例)，分析了糖皮質(zhì)激素對酒精性肝病患者病死率的影響。他們認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素治療組與安慰劑組或空白對照組相比，在降低病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.83，95%CI:0.63～1.11)。但是，在Maddrey評分≥32或是合并肝性腦病的重癥患者中，糖皮質(zhì)激素的使用可以顯著降低病死率。Mathurin等[6]針對重癥酒精性肝炎患者(DF≥32)的3次隨機(jī)試驗的原始數(shù)據(jù)重新分析，與對照組比較，糖皮質(zhì)激素組28 d生存率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(84.6% ±3.4%vs 65.1% ±4.8%，P=0.001)。同時，糖皮質(zhì)激素組平均血清膽紅素值(μmol/L)的下降幅度更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Phillips等[11]的1篇RCT比較了抗氧化治療與糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍30 mg/d)治療對重癥酒精性肝病患者的療效:截至第30天，糖皮質(zhì)激素治療組死亡16例(30%)，抗氧化治療組死亡22例(46%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);抗氧化治療組的病死率約比糖皮質(zhì)治療組高出 2.4 倍(95%CI:1.0 ～5.6)。

但是，也有人得出了相反的結(jié)論:Christensen等[7]的1篇納入12篇RCT的Meta分析，研究糖皮質(zhì)激素對患者預(yù)后的影響。盡管存在支持糖皮質(zhì)激素治療的發(fā)表偏倚，但總體而言，糖皮質(zhì)激素對酒精性肝病患者病死率的改善無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.20，RR=0.78，95%CI:0.51 ～1.18)。

6.2.2 抗TNF-α 單克隆抗體(英夫利昔單抗，infliximab)能否降低患者的病死率? TNF-α已被證明在嚴(yán)重酒精性肝炎患者的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。目前已有小樣本隨機(jī)試驗顯示英夫利昔單抗對患者生存率有明顯的改善。Spahr等[12]對活檢證實的重癥酒精性肝炎患者(Maddrey評分≥32)20例進(jìn)行隨機(jī)試驗。所有患者都給予為期4周的潑尼松龍(40 mg/d)治療，同時在入院時靜脈給予英夫利昔單抗5 mg/kg或安慰劑。低蛋白(＜10 g/L)腹水患者給予諾氟沙星預(yù)防感染。組織學(xué)上雖然未得到證實，但與0 d相比，28 d Maddrey評分英夫利昔單抗-潑尼松龍組顯著改善(39 vs 12，P＜0.05)，10 d IL-6、IL-8含量在英夫利昔單抗-潑尼松龍組的降低差異有統(tǒng)計學(xué)意義(25 vs 4.5 pg/ml，301 vs 146 pg/ml，P ＜0.05)。而在安慰劑-潑尼松龍組28 d Maddrey評分和10 d IL-6、IL-8含量的改善均無統(tǒng)計學(xué)意義。Tilg等[17-18]的試驗也一致認(rèn)為英夫利昔單抗有很好的耐受性，在改善急性重癥酒精性肝炎患者的生存率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但由于這3個試驗的病例數(shù)量都有限，不宜進(jìn)行組間比較。

另外，來自法國的一項雙盲隨機(jī)對照試驗[13]，評價英夫利昔單抗聯(lián)合潑尼松龍治療對急性酒精性肝病患者2個月生存率的影響。所有患者都給予為期4周的潑尼松龍(40 mg/d)，同時在0周、2周、4周給予英夫利昔單抗(10 mg/kg)或安慰劑，對比兩組患者的生存率。2個月后，英夫利昔單抗組死亡7例(39% ±11%)，安慰劑組死亡3例(18% ±9%)，但兩者相比差異不顯著。2個月內(nèi)感染發(fā)生率在英夫利昔單抗組顯著比安慰劑組更高差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.002)。結(jié)果顯示，英夫利昔單抗-潑尼松龍治療對急性重癥酒精性肝炎可能有害，主要是增加感染的發(fā)生率。

6.2.3 己酮可可堿(PTX)能否降低患者的病死率? 己酮可可堿為黃嘌呤衍生物，通過調(diào)整TNF基因轉(zhuǎn)錄，抑制TNF的輸出，能有效減輕肝臟炎癥反應(yīng)。Whitfield等[8]的1篇Meta分析納入5篇RCT，共336例，分析己酮可可堿對患者病死率的影響。與對照組相比，己酮可可堿對酒精性肝病患者病死率的降低有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.64，95%CI:0.46 ～0.89)。由于其中的4篇RCT有較高偏倚，該結(jié)果可能偏高。同時，Meta分析顯示己酮可可堿可以顯著減少肝相關(guān)病死率，如肝腎綜合征(RR=0.40，95%CI:0.22 ～0.71)。其中 1 篇 RCT 顯示，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。而Lebrec等[14]的1項多中心隨機(jī)對照試驗，共納入335例Child C級的肝硬化患者，顯示己酮可可堿顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生率，而不能降低短期生存率。Akriviadis等[15]的1篇RCT中，接受己酮可可堿的49例中的12例(24.5%)和接受安慰劑52例中的24例(46.1%)患者死亡，二者病死率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037，RR=0.59，95%CI:0.35～0.97)。肝腎綜合征引起的死亡在己酮可可堿組為6例(50%)，對照組為22例(91.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009，RR=0.29，95%CI:0.13 ～0.65)。另外 Sidhu 等[16]的1篇RCT篩選了111例患者，70例 SAH患者(Maddrey≥32)，比較己酮可可堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(氫潑尼松)與單用糖皮質(zhì)激素對重癥酒精性肝炎患者的改善情況，結(jié)論顯示己酮可可堿聯(lián)用糖皮質(zhì)激素比單用糖皮質(zhì)激素對于改善重癥酒精性肝炎患者的生存狀況并無明顯優(yōu)勢。綜上大量數(shù)據(jù)顯示，己酮可可堿對酒精性肝病的病死率和相關(guān)并發(fā)癥均有改善作用，但同時可能會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

目前推薦，非特異性抗炎治療主要用于Maddrey評分≥32或合并肝性腦病的重癥酒精性肝炎患者的治療。對于重癥酒精性肝炎且無糖皮質(zhì)激素使用禁忌證的患者，給予為期4周的潑尼松龍治療(40 mg/d，持續(xù)28 d，隨后逐步撤藥)。重癥酒精性肝炎且伴糖皮質(zhì)激素使用禁忌證的患者，給予為期4周的己酮可可堿治療(400 mg，tid);有條件者亦可試用英夫利昔單抗(infiximab)治療。

7 方案制定及療效評價

根據(jù)上述證據(jù)，在嚴(yán)格戒酒、充分營養(yǎng)支持的情況下，為該患者制定如下治療方案:(1)嚴(yán)格戒酒，推薦富含飽和脂肪酸飲食，充分營養(yǎng)支持，補(bǔ)充白蛋白，注射疫苗，避免肝炎病毒感染;(2)護(hù)肝藥物:給予水飛薊賓(利加隆膠囊140 mg，tid)抗氧化，降轉(zhuǎn)氨酶;(3)患者M(jìn)addrey評分≥32，給予非特異性抗炎藥物潑尼松龍40 mg/d，持續(xù)28 d，隨后逐步撤藥。潑尼松龍治療期間無特殊不良反應(yīng)，患者皮膚、鞏膜黃染逐漸消退，復(fù)查肝功能、凝血功能基本正常，CT示肝脾輕度腫大，未見腹水。整個隨訪時間約10個月，隨訪期間患者無嚴(yán)重感染、黃疸、神志模糊、消化道出血等情況出現(xiàn)。目前患者對該治療效果比較滿意，囑其繼續(xù)嚴(yán)格戒酒，遠(yuǎn)期療效在進(jìn)一步觀察中。

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