何曉強(qiáng)

（荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北 荊門(mén)448000）

3－甲氧基二苯胺又名間甲氧基二苯胺，是生產(chǎn)生物醫(yī)藥中間體2－甲氧基吩噻嗪的重要原料。目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線主要有4種[1－4］，但均包含最重要的烏爾曼縮合反應(yīng)步驟，不僅用到了配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜且價(jià)格昂貴的鈀金屬絡(luò)合物催化劑、有毒的甲基化試劑、腐蝕性較強(qiáng)的?；瘎姿?、乙酸等），而且存在反應(yīng)溫度高、副反應(yīng)多、產(chǎn)品收率低等缺點(diǎn)。作者結(jié)合有機(jī)合成的理論，參照有關(guān)文獻(xiàn)[5－9］，對(duì)縮合反應(yīng)步驟進(jìn)行了改進(jìn)，以磷酸芳基酯代替鈀金屬絡(luò)合物作催化劑合成3－甲氧基二苯胺，期望建立低成本、高收率、清潔生產(chǎn)的新工藝。合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 3－甲氧基二苯胺的合成路線Fig.1 Synthetic route of 3－methoxy diphenylamine

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

Avatar－370型紅外光譜儀（KBr壓片），美國(guó)尼高力公司；AM－400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)），德國(guó)Bruker公司；顯微熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未校正）。

1.2 合成方法

1.2.1 3－甲氧基硝基苯的合成

在500mL高壓釜中加入51g（0.3mol）間二硝基苯、180mL甲醇、一定量的相轉(zhuǎn)移催化劑18－冠－6－醚（PTC）后，升溫至120℃，在3h內(nèi)滴加甲醇鈉的甲醇溶液[21.6g（0.4mol）甲醇鈉溶于90mL甲醇中］，然后維持120℃反應(yīng)6h，降溫泄壓，料液旋蒸脫除溶劑甲醇，得到紅色固體，水洗后用甲醇重結(jié)晶，得到白色固體即3－甲氧基硝基苯43.2g，收率90.1%，熔點(diǎn)36.4～37.2℃。

1.2.2 3－甲氧基苯胺的合成

將30.6g（0.2mol）3－甲氧基硝基苯、50mL 甲醇、1g雷尼鎳催化劑加到0.5L高壓反應(yīng)釜中，先用氮?dú)庠嚶?，再?×2MPa氫氣置換，攪拌升溫至90℃，通氫氣至2MPa，反應(yīng)4.5h（基本不吸氫，表明反應(yīng)結(jié)束），泄壓，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾除去雷尼鎳催化劑，再經(jīng)旋蒸除去溶劑甲醇，殘余物減壓精餾，收集125～128℃／20mmHg餾分，得淺黃色液體即3－甲氧基苯胺22g，收率89.5%。

1.2.3 3－甲氧基二苯胺的合成

向裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的三口燒瓶中加入33.8g（0.36mol）苯酚、36.9g（0.3mol）3－甲氧基苯胺、100mL甲醇及3.7g催化劑 HD95－2，攪拌升溫至90℃反應(yīng)10h后，將反應(yīng)液冷卻至60℃放置1h，減壓抽濾，析出固體用V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶3的混合溶劑重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀固體即3－甲氧基二苯胺51.8g，收率86.7%，熔點(diǎn)70～72℃（文獻(xiàn)[7］值70.1～70.7℃）。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)產(chǎn)物表征

IR（KBr），ν，cm－1：1 035、1 237（＝C－O－C），1 268、1 341（C－N，Ar），1 593、1 496、1 463（C＝C，Ar），2 837、2 938（CH3－O－），3 382（N－ H）；1HN MR（400MHz，CDCl3），δ：3.85（s，3H），5.75（s，1H），6.55～6.57（d，1H），6.71～6.72（d，2H），7.01～7.02（t，1H），7.11～7.16（d，2H），7.21～7.26（t，1H），7.31～7.35（t，2H）。

2.2 縮合反應(yīng)條件優(yōu)化

2.2.1 原料配比對(duì)縮合反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度為120℃、溶劑為甲醇、催化劑為磷酸芳基酯（HD95－2）、反應(yīng)時(shí)間為6～10h的條件下，考察原料配比（苯酚與3－甲氧基苯胺物質(zhì)的量比，下同）對(duì)縮合反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1 。

表1 原料配比對(duì)縮合反應(yīng)的影響Tab.1 Effect of raw material proportion on the condensation reaction

由表1 可知，縮合反應(yīng)收率隨原料配比的增大逐漸升高，但當(dāng)原料配比從1.2∶1增大到1.7∶1時(shí)，反應(yīng)收率變化很小?？紤]到生產(chǎn)成本，選擇原料配比為1.2∶1。

2.2.2 反應(yīng)溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響

在原料配比為1.2∶1、溶劑為甲醇、催化劑為磷酸芳基酯（HD95－2）、反應(yīng)時(shí)間為8～10h的條件下，考察反應(yīng)溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2 。

由表2 可知，縮合反應(yīng)收率隨反應(yīng)溫度的升高逐漸上升，但當(dāng)反應(yīng)溫度從90℃升高到110℃時(shí)，反應(yīng)收率增幅很小?？紤]到生產(chǎn)成本，選擇反應(yīng)溫度為90℃。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)縮合反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of reaction temperature on the condensation reaction

2.2.3 催化劑對(duì)縮合反應(yīng)的影響

在原料配比為1.2∶1、反應(yīng)溫度為90℃、反應(yīng)時(shí)間為10h、催化劑用量為10%（以3－甲氧基苯胺質(zhì)量計(jì)）的條件下，比較了2種磷酸芳基酯（HD95－1、HD95－2）、1種磷酸芳基烷基混合酯（HD95－3）、2種磷酸烷 基 酯 （HD95－4，HD95－5）、1 種 亞 磷 酸 芳 基 酯（HD95－6）和1種亞磷酸芳基烷基混合酯（HD95－7）對(duì)縮合反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3 。

表3 催化劑對(duì)縮合反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of catalyst on the condensation reaction

由表3 可知，磷酸芳基酯（HD95－2）的催化效果最好。

2.3 討論

（1）甲基化反應(yīng)以甲醇為溶劑、甲醇鈉為親核試劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下合成3－甲氧基硝基苯，避免了高毒性、高沸點(diǎn)、高價(jià)格的偶極質(zhì)子性溶劑（如六甲基磷酸胺[5］、N，N－二甲基甲酰胺[6］等）的使用，提高了產(chǎn)品收率，簡(jiǎn)化了后處理。

（2）以磷酸芳基酯（HD95－2）代替配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜且價(jià)格昂貴的鈀金屬絡(luò)合物作催化劑，以苯酚和3－甲氧基苯胺縮合合成3－甲氧基二苯胺，與經(jīng)典的烏爾曼反應(yīng)相比，不僅降低了反應(yīng)溫度，而且縮短了反應(yīng)時(shí)間。

（3）同現(xiàn)有的合成路線相比，本研究新工藝的反應(yīng)路線短，總收率較高，大幅降低了生產(chǎn)成本。

3 結(jié)論

以易得、價(jià)廉的間二硝基苯為原料，經(jīng)取代、加氫還原、縮合脫水三步反應(yīng)制備3－甲氧基二苯胺。確定適宜的縮合脫水反應(yīng)條件為：以磷酸芳基酯為催化劑，反應(yīng)原料苯酚和3－甲氧基苯胺的物質(zhì)的量比為1.2∶1、反應(yīng)溫度為90℃、反應(yīng)時(shí)間為10h，在該條件下，縮合脫水反應(yīng)收率86.7%，總收率為69.9%（以間二硝基苯計(jì)）。該工藝優(yōu)于經(jīng)典的烏爾曼合成路線，生產(chǎn)成本大大降低，具有很好的工業(yè)化前景。

[1]URGAONKAR S，NAGARAJAN M，VERKADE J G.P[N（i－Bu）CH2CH2］3N：A versatile ligand for the Pd－catalyzed amination of aryl chlorides[J］.Org Lett，2003，5（6）：815－818.

[2]MASSAH A R，MOSHARAFIAN M，MOMENI A R，et al.Solvent－free Williamson synthesis：An efficient，simple，and convenient method for chemoselective etherification of phenols and bisphenols[J］.Synth Commun，2007，31（11）：1807－1815.

[3]呂康樂(lè)，余衛(wèi)國(guó)，吳崖迪.4－氨基二苯胺的合成方法綜述[J］.浙江化工，2003，34（3）：21－23.

[4]李付剛，陳昌榮.2－甲基－4－甲氧基二苯胺合成路線[J］.遼寧化工，1998，27（3）：162－164.

[5]BECK J R.Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups[J］.Tetrahedron，1978，34（14）：2057－2068.

[6]GALLARDO I，GUIRADO G，MARQUET J.Nucleophilic aromatic subtitution for heteroatoms：An oxidative electrochemical approach[J］.J Org Chem，2002，67（8）：2548－2555.

[7]PRZHEVALSKII N M，GRANDBERG I，MOSK S A，et al.Monom－substituted（chloroacetyl）diarylamines in a Stolle reaction[J］.Khim Geterotsikl Soedin，1982，（7）：940－943.

[8]徐善利，陳宏博，李樹(shù)德.催化加氫還原芳香硝基化合物制備芳胺的技術(shù)進(jìn)展[J］.精細(xì)石油化工，2006，23（4）：58－61.

[9]陳聲宗，陳欣，李文生，等.二苯胺合成新工藝研究[J］.精細(xì)化工，1997，14（4）：47－48.