李會(huì)穎 李 瀟 劉寶鑫 李 月

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省南京市 210029 2 上海市第十人民醫(yī)院

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的主要產(chǎn)物，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸、食物中的嘌呤和其他嘌呤類化合物分解而來［1］。隨著高嘌呤、高蛋白飲食的增加，我國高尿酸血癥（HUA）患者逐年增多。近年研究發(fā)現(xiàn)HUA流行病學(xué)特征存在種族及性別差異［2］，且與高血壓、冠心病、周圍血管病變和腦梗死發(fā)病及預(yù)后均存在一定關(guān)系［3］，但血清尿酸升高是否是腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素或是否會(huì)增加腦梗死的發(fā)病率，國際上尚無明確闡述［4］。本研究采用 Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)中國大陸地區(qū)HUA與腦梗死的相關(guān)性，以期獲得HUA與腦梗死發(fā)病關(guān)系的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）和萬方數(shù)據(jù)庫；檢索外文數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed、Medline和Cochrane圖書館。中文檢索關(guān)鍵詞包括：高尿酸血癥、腦梗死、病例對(duì)照研究，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的具體情況分別選擇主題詞、關(guān)鍵詞、自由詞、任意字段等多種檢索方式，確保檢索系統(tǒng)全面。英文檢索以 Hyperuricemia、cerebral infarction、Chinese mainland、case－control study為主題詞和檢索詞。

1.2 文章納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者均符合全國第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)顱腦CT或MRI掃描確診為腦梗死；（2）研究為 HUA與腦梗死有關(guān)的病例對(duì)照研究；（3）全部試驗(yàn)對(duì)象均清晨空腹采靜脈血送檢，血尿酸水平男性＞420mmol／L，女性＞350或360mmol／L，可確診為高尿酸血癥；（4）提供可供分析的數(shù)據(jù)，如病例組和對(duì)照組HUA的檢出人數(shù)；（5）經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)后符合較高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6）所有研究對(duì)象均為中國大陸地區(qū)病例；（7）排除以下情況：同時(shí)合并急慢性腎功能不全、心功能不全、出血性腦血管意外及腦靜脈血栓、蛛網(wǎng)膜下腔出血、結(jié)締組織病、心房顫動(dòng)、惡性腫瘤、急慢性腎炎患者。

1.3 文章排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤，原始數(shù)據(jù)不完整或者前后矛盾；（2）重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)類似的文獻(xiàn)；（3）病例報(bào)告、綜述、單純描述性研究；（4）隨機(jī)對(duì)照研究、橫斷面研究等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Newcastle－Ottawa量表作為文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）選擇病例組的方式是否合適，即從病例代表性、病例診斷正確性、有無選擇性偏倚、樣本量是否足夠（把握度＞80%）等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)；（2）對(duì)照組的選擇是否合適，即從對(duì)照組代表性、有無選擇性偏倚、應(yīng)答率高（＞80%）、隨機(jī)化選擇或配對(duì)是否合理、樣本量是否足夠等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)；（3）測量暴露因素的偏倚，從暴露有無明確的定義、暴露測量的方法是否客觀和準(zhǔn)確、病例組和對(duì)照組測量暴露的方法是否一致；（4）是否考慮到其他混雜性因素，并進(jìn)行了校正。符合上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)14條中10條以上的文獻(xiàn)認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，剔除極低質(zhì)量的文獻(xiàn)（符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)＜4條者）。

1.5 資料提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索與篩選文獻(xiàn)，根據(jù)設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)（一般信息、研究相關(guān)信息及效應(yīng)值），并核對(duì)數(shù)據(jù)。若過程中兩名評(píng)價(jià)者數(shù)據(jù)相悖，則討論解決。詳見圖1。采用Stata／SE軟件進(jìn)行分析。以O(shè)R值為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并OR值及95%CI。對(duì)研究文獻(xiàn)所得OR值行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2值進(jìn)行異質(zhì)性大小的評(píng)估，I2值＞50%表示存在較大的異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之用固定效應(yīng)模型分析。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估（包括制作漏斗圖和對(duì)稱性檢驗(yàn)）。漏斗圖對(duì)稱則說明發(fā)表偏倚較小。如果漏斗圖不對(duì)稱，則采用剪補(bǔ)法校正。

圖1 文獻(xiàn)選擇流程

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 經(jīng)過篩選，最后納入文獻(xiàn)11篇，包括病例數(shù)1 302例 ，對(duì)照數(shù)1 151例。詳見表1。

2.2 異質(zhì)性分析和合并OR值 選用OR為效應(yīng)指標(biāo)，行異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q＝7.16，P＝0.71，而I2＝0.0%，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。繪制森林圖（見圖2）。得出合并OR的點(diǎn)估計(jì)和95%的可信區(qū)間為：4.74（3.80，5.90）。

表1 納入的病例對(duì)照研究的基本情況

2.3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 以Egger法行發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，見圖3。結(jié)果示P＝0.093，同時(shí)漏斗圖無明顯的不對(duì)稱，均表明無明顯發(fā)表性偏倚。

3 討論

Meta分析是對(duì)具有相同研究目的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析、定量綜合的一種研究方法，從而得出較為明確的結(jié)論。根據(jù)本次Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高尿酸血癥可增加腦梗死的發(fā)病幾率，是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

圖2 病例對(duì)照研究在固定效應(yīng)模型下合并的效應(yīng)值

圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

3.1 本研究的臨床意義 尿酸為人體代謝正常產(chǎn)物，國人正常血清尿酸濃度為178～428μmol／L（尿酸酶法），男女性別間有差異，以男性較高［16］。因?yàn)槟蛩嵘稍龆嗷蚺判箿p少及嘌呤代謝異常等使得血清尿酸增高，稱為高尿酸血癥。腦血管病是世界上發(fā)病率和死亡率最高的三大疾病之一。近些年來一些研究證實(shí)，高尿酸血癥除明確與痛風(fēng)發(fā)病有關(guān)外，也是腦血管病的危險(xiǎn)因素［17］。本研究表明高尿酸血癥可增加腦梗死的發(fā)病幾率，是腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素。HUA在早期沒有任何癥狀，僅在疾病加重或痛風(fēng)發(fā)作時(shí)才被重視，而往往忽略其與腦血管疾病的關(guān)系。腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見病，嚴(yán)重危害人類健康，目前缺乏有效的治療方法，預(yù)防尤為重要。此外，目前有學(xué)者認(rèn)為，HUA也是急性腦卒中預(yù)后不良的預(yù)測因子［18］，發(fā)病時(shí)血清尿酸水平異常的腦梗死患者其神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度差，且卒中復(fù)發(fā)率或其他心血管事件發(fā)生率也高。因而高尿酸血癥應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視，在臨床工作中應(yīng)采取積極、有效的措施監(jiān)測和控制高尿酸血癥。

目前降低血清尿酸的藥物分兩類：黃嘌呤氧化酶抑制劑和促進(jìn)尿酸排泄藥。近年來已有一些研究證實(shí)黃嘌呤氧化酶抑制劑降低了心血管事件的發(fā)生率，特別在慢性心力衰竭患者中效果更為顯著，可有效提高慢性心力衰竭患者的生存率［19～22］。促進(jìn)尿酸排泄的藥物包括，阿托伐他?。ń抵帲?、氯沙坦（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）等。GREACE研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀相對(duì)于普通治療能更有效降低血清尿酸，且每降低1mg／dl，心血管事件危險(xiǎn)性降低23%［23］。研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦有輕度促尿酸排泄作用，并通過降低血清尿酸使13%～29%的不良心血管事件獲益［24］。對(duì)于常規(guī)控制不能降低血清尿酸的患者，應(yīng)當(dāng)積極給予必要的藥物治療從而減少血清尿酸的生成和降低血清尿酸。

3.2 本研究的優(yōu)勢及缺陷 非隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)越來越受到衛(wèi)生系統(tǒng)人員的重視，得到更廣泛的應(yīng)用，但其比RCT更易受到偏倚的影響，為了避免這樣的問題，本研究制定并執(zhí)行全面的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并符合Newcastle－Ottawa量表較高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且納入研究中所有患者符合明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，UA的測定均于清晨空腹采靜脈血送檢，并經(jīng)顱腦CT或MRI掃描確診。數(shù)據(jù)提取完畢，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各獨(dú)立研究結(jié)果無異質(zhì)性，采用Meta分析的固定效應(yīng)模型。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)的各種偏倚中，發(fā)表偏倚的控制較為困難且影響程度較大，本研究采用嚴(yán)格的檢索策略，對(duì)不同的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行重復(fù)檢索，并由雙人對(duì)照審查核對(duì)，最大限度地減少因文獻(xiàn)檢索所造成的發(fā)表偏倚。通過以上措施，減少研究受偏倚的影響，從而保證結(jié)論的可靠性。

不可避免，本研究也有所缺陷。此次研究中國大陸地區(qū)高尿酸血癥與腦梗死關(guān)系，檢索國內(nèi)外眾多數(shù)據(jù)庫，但只在國內(nèi)數(shù)據(jù)庫中檢索到所需文獻(xiàn)，外文數(shù)據(jù)庫無符合需求的文獻(xiàn)，這樣可能會(huì)產(chǎn)生出版偏倚和語言偏倚，且由于研究限于中國大陸地區(qū)，使得Meta分析結(jié)果的外推性受限。雖然存在上述問題，但綜合考慮，本研究結(jié)論較為可信。

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