劉 為

（上海奧星制藥技術(shù)裝備有限公司，上海201600）

0 引言

對于配液系統(tǒng)提供商來說，建造配液系統(tǒng)的方法比較傳統(tǒng)，往往是通過很多的工程人員與施工人員在現(xiàn)場工作共同完成。近年來，模塊化的配液系統(tǒng)越來越受到制藥企業(yè)的歡迎，在實(shí)際中也有很多的成功項(xiàng)目，但這些系統(tǒng)仍然沒有充分發(fā)揮模塊化技術(shù)的優(yōu)勢。作為現(xiàn)代企業(yè)，必須對產(chǎn)品進(jìn)行創(chuàng)新，挖掘模塊化技術(shù)的應(yīng)用潛力，通過使用模塊化技術(shù)生產(chǎn)配液系統(tǒng)來縮短建造周期，提高產(chǎn)品質(zhì)量，并降低成本，同時保證質(zhì)量和售后服務(wù)，且快速、高效地提供良好的定制化產(chǎn)品。

本文闡述了模塊化技術(shù)在配液系統(tǒng)的應(yīng)用過程，提供了一些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，供眾多同行借鑒。

1 模塊化技術(shù)

模塊化是一個跨產(chǎn)品設(shè)計(jì)與制造平臺的方法，用模塊化的方法可以降低產(chǎn)品因復(fù)雜度過高造成的影響。模塊化技術(shù)在各行各業(yè)有眾多成功應(yīng)用，在工程領(lǐng)域應(yīng)用模塊化技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)以下價值：（1）縮短項(xiàng)目時間；（2）提高項(xiàng)目可控性；（3）減少風(fēng)險(xiǎn)；（4）增加零部件的通用性；（5）降低研發(fā)成本；（6）簡化供應(yīng)鏈；（7）提高質(zhì)量。

在工程領(lǐng)域，已有許多的實(shí)際案例，甚至已出現(xiàn)模塊化工廠，如美國通用電氣醫(yī)療集團(tuán)提供的全球首個K U Bio模塊化生物制藥工廠（圖1）將落戶武漢，工廠將成為全球領(lǐng)先的生物抗體生產(chǎn)基地，預(yù)計(jì)2015年投入使用。

圖1 K U Bio模塊化生物制藥工廠

2 配液系統(tǒng)介紹

配液系統(tǒng)是許多制藥企業(yè)的核心系統(tǒng)，主要是將各種原輔料和注射用水配制成溶液，經(jīng)過攪拌混合、加熱或低溫保存，再經(jīng)過濾達(dá)到灌裝要求，適用于無菌原料藥、凍干粉針、水針、大輸液、血制品、疫苗制品等生產(chǎn)過程。

配液系統(tǒng)適用的劑型廣泛，而且藥廠對其工程技術(shù)需求不同，這使得產(chǎn)品定制化趨勢越來越明顯，作為制造商必須創(chuàng)建數(shù)量龐大的產(chǎn)品系列來滿足客戶不斷變化的需求。一方面必須利用產(chǎn)品的批量化、標(biāo)準(zhǔn)化和通用化來縮短上市周期、降低產(chǎn)品成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面還要不斷地進(jìn)行產(chǎn)品創(chuàng)新，使產(chǎn)品越來越個性化，以滿足客戶的定制需求。

3 如何將模塊化技術(shù)應(yīng)用于制造配液系統(tǒng)

對企業(yè)而言，應(yīng)用模塊化技術(shù)要將機(jī)械和功能進(jìn)行分析建立產(chǎn)品平臺。劃分模塊，定義接口，并建立產(chǎn)品平臺，收集歷史數(shù)據(jù)更新模塊，開發(fā)新產(chǎn)品。要將這個方法應(yīng)用于實(shí)際中，就要求企業(yè)擁有精通配液工藝、熟悉工程項(xiàng)目、具有三維設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)與豐富調(diào)試經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。

3.1 建立產(chǎn)品平臺

模塊化平臺比傳統(tǒng)的平臺化設(shè)計(jì)更進(jìn)一步，它把配液系統(tǒng)分成若干個模塊，然后讓原本多個不同的配液系統(tǒng)平臺采用相似的設(shè)計(jì)方法，根據(jù)需要增減模塊來應(yīng)對不同的需求。

結(jié)合工藝特點(diǎn)才能建立合適的產(chǎn)品平臺，不同關(guān)注點(diǎn)將得到不同的產(chǎn)品平臺，企業(yè)可根據(jù)客戶對象和自身團(tuán)隊(duì)特點(diǎn)來劃分。按處理對象的黏度特點(diǎn)，分成水性和高黏度兩大平臺；按罐體容積大小，分成研發(fā)型、水粉型、大輸液型；按照空間特點(diǎn)，分成集中式、分體式。

但是，在同一平臺上，一定要配置相同的功能，只有大大減少配置產(chǎn)品以及開發(fā)產(chǎn)品時間，才能發(fā)揮模塊化技術(shù)的優(yōu)勢。

3.2 劃分模塊

如何合理地劃分模塊是應(yīng)用模塊化技術(shù)的關(guān)鍵，只有劃分好每一塊“積木”，才能用“搭積木”的方法來實(shí)現(xiàn)無縫連接，進(jìn)而豐富產(chǎn)品組合。配液系統(tǒng)是一個復(fù)雜度較高的系統(tǒng)，有時還要考慮空間情況。

一般而言，配液系統(tǒng)的組成部分有配液罐（上置攪拌器或下置磁力攪拌）、稱量系統(tǒng)、過濾系統(tǒng)、加料系統(tǒng)、CIP/SIP組件、質(zhì)量控制組件、溫度控制組件、自動化控制組件、控制柜、觸摸屏等。模塊上不僅要實(shí)現(xiàn)部件的集成化安裝，還要考慮系統(tǒng)控制的要求，集成自動化系統(tǒng)，同時還要符合工藝與相應(yīng)法規(guī)要求，關(guān)注過程的無菌性、溫度的精準(zhǔn)性、防止交叉污染的措施。

配液系統(tǒng)有多種工況，常見的工藝流程如圖2～5所示。

圖2 一步法配液系統(tǒng)

圖3 二步法配液系統(tǒng)

圖4 二對一的配液系統(tǒng)

圖5 多對多的配液系統(tǒng)

配液系統(tǒng)常見的4種情況中，圖2系統(tǒng)可以考慮按照一體式裝置開發(fā)，考慮到有跨潔凈級別的可能性，B罐系統(tǒng)和A罐系統(tǒng)之間最好融入穿墻設(shè)計(jì)；圖3系統(tǒng)中的C罐可能是移動式的，也可能是固定式的，當(dāng)C罐是固定式時，可以將3個罐按照一體式裝置開發(fā)，同樣需要考慮設(shè)備擺放空間的潔凈度，C罐可能是放置在較高級別的潔凈區(qū)。

3.2.1 一體式裝置

如果企業(yè)的主要產(chǎn)品都為一體式裝置，可根據(jù)收集的數(shù)據(jù)分析出市場特點(diǎn)，按照80/20原則，制定一定功能的某一系列產(chǎn)品為基本模塊，輔以小功能模塊，用“三罐一體模塊+小功能模塊”的方式來滿足不同制藥工藝的要求。

3.2.2 分層級的模塊

綜合考慮圖2～5的情況，可將配液系統(tǒng)分成2個層級的模塊，一個以單個附帶基本功能的罐體作為一個一級模塊，再定義一些子模塊作為定制化服務(wù)時小系列產(chǎn)品的要件，也就是二級模塊，如在線完整性測試功能模塊、CIP站配套的供/回/排管道模塊、管道CIP功能模塊、在線取樣模塊、關(guān)鍵參數(shù)的在線測量和控制功能模塊、轉(zhuǎn)換板模塊等。

眾多的二級子功能模塊加上一級基本功能，可以組合出不同的模塊，來滿足不同的定制化需求，模塊組合在一起，可以組成不同功能的系統(tǒng)。

以圖2所示配液系統(tǒng)為例，2個配制罐及配套處理單元的功能依次為濃配、稀配，考慮到2010版GMP中的相關(guān)規(guī)定，不同的罐體出于不同潔凈級別的房間，可能出現(xiàn)濃配罐放置在C級區(qū)、稀配罐放置在B級區(qū)的情況。圖6為劃分好的單個模塊，方框所包括的范圍為一個模塊，整套系統(tǒng)由2個模塊組合而成，控制柜和觸摸屏放置在潔凈級別要求最低的模塊上即可。

圖6 劃分好的單個模塊

不論是一體式裝置還是分層級的模塊，都是“基礎(chǔ)+特殊”的理念，只是由于市場環(huán)境不同，所以在劃分模塊時，定義具體模塊所涵蓋的內(nèi)容范圍也不同。

3.3 定義接口

模塊接口是實(shí)現(xiàn)模塊化的成功秘訣，也是模塊化設(shè)計(jì)之所以能夠創(chuàng)造大量定制化產(chǎn)品的關(guān)鍵。利用模塊間的標(biāo)準(zhǔn)化接口，不同模塊的不同組合可創(chuàng)造出更多的產(chǎn)品種類。

根據(jù)配液系統(tǒng)的實(shí)際特點(diǎn)，與外部系統(tǒng)相連接的主要是各種管道，其中管道的連接方式、標(biāo)準(zhǔn)、尺寸成為模塊接口的特征。以配套管徑作為產(chǎn)品型號是一個通用性較強(qiáng)的基準(zhǔn)，接口方式上選用潔凈的卡盤連接方式，接口標(biāo)準(zhǔn)有多種選擇，如ISO2037、3A、SMS、ASME BPE等。配液系統(tǒng)作為制藥核心工藝的一部分，ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)是最優(yōu)的選擇，結(jié)合市場的實(shí)際情況，也可以選擇其他標(biāo)準(zhǔn)作為接口基準(zhǔn)，接口尺寸從DN25到DN100不等。

從圖6可以看到，模塊A和模塊B通過一個接口的連接可以組成一個系統(tǒng)，圖2～5所示的系統(tǒng)也是多個模塊通過接口連接而成，對于二對一、多對多這樣的復(fù)雜生產(chǎn)模式，增加轉(zhuǎn)接板模塊即可輕松地實(shí)現(xiàn)多個模塊的銜接，組成一個新系統(tǒng)，充分體現(xiàn)模塊的可組合性這一特點(diǎn)。

3.4 模塊建造

模塊結(jié)束工藝設(shè)計(jì)工作以后，應(yīng)用三維軟件進(jìn)行模擬裝配，快速地實(shí)現(xiàn)部件預(yù)安裝，三維軟件中的各個部件數(shù)據(jù)必須是標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，完成產(chǎn)品平臺后，模塊化產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)對此進(jìn)行討論，進(jìn)一步對產(chǎn)品進(jìn)行改善，循環(huán)次數(shù)依據(jù)產(chǎn)品的成熟度而定。定型后的產(chǎn)品平臺成為一個標(biāo)準(zhǔn)化基礎(chǔ)，可改變一些參數(shù)，或增加、減少部件/功能變形成其他產(chǎn)品。

在三維設(shè)計(jì)圖的指導(dǎo)下進(jìn)行模塊組裝，組裝在工廠內(nèi)進(jìn)行，快速、高效、方便檢測，控制產(chǎn)品質(zhì)量。

3.5 更新模塊

產(chǎn)品模塊不是一成不變的，必定會隨著市場環(huán)境、客戶反饋、法規(guī)要求、新技術(shù)的出現(xiàn)等因素的不斷變化而進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

產(chǎn)品模塊的更新流程如圖7所示，是一個根據(jù)外界因素變化、收集客戶反饋、整理歷史數(shù)據(jù)、預(yù)判產(chǎn)品發(fā)展循環(huán)進(jìn)行的過程。

企業(yè)一方面要嚴(yán)格控制新模塊的產(chǎn)生，另一方面還要根據(jù)各種情況的變化，對產(chǎn)品平臺和模塊進(jìn)行適時調(diào)整，以適應(yīng)新的企業(yè)內(nèi)外部環(huán)境。

模塊化的產(chǎn)品可以快速地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品更新或升級，如配液系統(tǒng)中進(jìn)料方式的升級。現(xiàn)有配液系統(tǒng)的進(jìn)料方式多是手工進(jìn)料，一般情況下，在罐體預(yù)留入孔，但是從未來發(fā)展來看，可以根據(jù)進(jìn)料物料的特性在單罐模塊中設(shè)計(jì)預(yù)留自動進(jìn)料接口，并配套一個進(jìn)料裝置模塊，如進(jìn)料預(yù)混裝置，并預(yù)留自控系統(tǒng)功能接口，通過完善系統(tǒng)的進(jìn)料自動化功能，來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級，如圖8所示。

圖7 模塊化產(chǎn)品的形成

圖8 通過接口連接的自動預(yù)混進(jìn)料模塊

4 模塊化技術(shù)的挑戰(zhàn)與展望

模塊化技術(shù)是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)，至少要面對以下幾個難題：（1）企業(yè)自身的組織結(jié)構(gòu)是否適于采用模塊化技術(shù)；（2）標(biāo)準(zhǔn)化模塊的工作量巨大，需要配套有圖紙、文件；（3）其他環(huán)節(jié)，如供應(yīng)鏈、銷售、生產(chǎn)環(huán)節(jié)，是否可以滿足模塊化的要求；（4）模塊更新是否形成封閉的環(huán)形信息流通。

與工藝相結(jié)合的模塊化是制藥裝備技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展的方向，應(yīng)用模塊化理念進(jìn)行設(shè)計(jì)建造的配液系統(tǒng)以其低成本、短周期、高質(zhì)量的優(yōu)勢，正成為各大制藥機(jī)械制造廠商追求的目標(biāo)。產(chǎn)品平臺化和模塊化必將從企業(yè)競爭的優(yōu)勢技術(shù)向企業(yè)競爭的必備技術(shù)轉(zhuǎn)變，這是制藥裝備業(yè)發(fā)展的趨勢。

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