雷新勝　張偉

[摘 要]隨著有機氟化學(xué)的不斷發(fā)展，化學(xué)家已開發(fā)了許多將氟原子或含氟基團引入到小分子中的有效方法。為適應(yīng)當(dāng)前藥學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)，在藥學(xué)專業(yè)本科生課程中，適當(dāng)增加有關(guān)氟化學(xué)方面的知識是非常有必要的。授課教師可以從新概念、新方法和新應(yīng)用等方面加強這部分教學(xué)工作，為培養(yǎng)適應(yīng)現(xiàn)代新藥研發(fā)的藥學(xué)人才做出應(yīng)有的貢獻。各藥學(xué)相關(guān)院系可據(jù)自身情況在《藥物化學(xué)》、《有機化學(xué)》或《有機合成》等傳統(tǒng)課程中增加部分章節(jié)，有條件的也可獨立開設(shè)專門的課程。

[關(guān)鍵詞]氟化學(xué) 教學(xué) 本科生教育

[中圖分類號] G642 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-3437（2014）15-0153-03

到目前為止，臨床使用的含氟藥物已經(jīng)超過了180個，氟原子或含氟基團在生物有機和藥物化學(xué)中的重要性由此可見一斑。[1，2]隨著有機氟化學(xué)的不斷發(fā)展，化學(xué)家已開發(fā)了許多將氟原子或含氟基團引入到小分子中的有效方法。為適應(yīng)當(dāng)前藥學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)，在藥學(xué)專業(yè)本科生課程中，適當(dāng)增加有關(guān)氟化學(xué)方面的知識是非常有必要的。近年來，筆者嘗試在藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)的《有機合成》課程中增加“藥物化學(xué)中的氟化學(xué)”一章，該部分內(nèi)容在教學(xué)中獲得了較好的反響。在此，本文簡要闡述氟原子或含氟基團在藥物化學(xué)中的作用并輔以應(yīng)用實例，期望能引起藥學(xué)專業(yè)教學(xué)和科研工作者的關(guān)注。

一、氟原子的氫模擬效應(yīng)

氟是原子半徑第二小的化學(xué)元素。氟原子的范德華半徑為1.47■，僅比氫原子的半徑大20%左右；碳-氫鍵鍵長約為1.087 ■，而碳-氟鍵鍵長約為1.382■，只增加了0.295 ■。從原子體積方面看，與其他元素相比，氟與氫具有更好的相似性。由于這種相似性，通常生物體內(nèi)的酶無法區(qū)分天然底物及其碳-氫被碳-氟取代的類似物，此為氟原子的氫模擬效應(yīng)（Mimic effect）。一個著名的例子是乙酰輔酶A和氟代乙酰輔酶A均可以被檸檬酸合成酶轉(zhuǎn)化為檸檬酸和相應(yīng)的氟代檸檬酸，即檸檬酸合成酶對二者無法區(qū)分[3]，這是氟原子氫模擬效應(yīng)的重要體現(xiàn)。

二、氟原子的阻斷效應(yīng)

小分子藥物進入體內(nèi)后，其分子結(jié)構(gòu)中某些位置上的碳-氫鍵，由于受到體內(nèi)細胞色素P450酶的氧化代謝（羥基化）作用而導(dǎo)致藥物代謝過快失活，不能獲得滿意的療效。由于碳-氟鍵要比碳-氫鍵更為牢固（解離能：C-F 108.1 kcal/mol；C-H 103.1 kcal/mol），這時如果策略性地用碳-氟鍵代替相應(yīng)的碳-氫鍵，則可以防止活性分子在體內(nèi)過快代謝而失活，從而提高代謝穩(wěn)定性，這體現(xiàn)了氟原子的阻斷效應(yīng)（Block effect）。例如，維生素D3分子中24位的亞甲基（CH2）在體內(nèi)易羥基化而失活，將其用CF2取代后，代謝穩(wěn)定性大為提高。[4]

三、氟原子的氫鍵作用

氟原子核外周有3對孤對電子，顯強電負性，可作為氫鍵的受體。它與酸性較強的羥基氫或酰?；械牡蠚淙菀仔纬煞肿觾?nèi)或分子間氫鍵（Hydrogen bond）。這可以從許多酶-小分子晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中得到證實，如彈性酶（elastase）與含氟多肽抑制劑（acetyl-Ala-Pro-Val-Val-difluoro-phenylethylacetamide）的晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示：小分子中的1個氟原子與彈性酶57位組氨酸中咪唑氮原子距離（N-H-F）為2.8 ■，說明抑制劑中的氟原子與此處氮上的氫形成了氫鍵。[5]

四、氟原子的構(gòu)象鄰位交叉效應(yīng)

氟原子的強電負性使得碳-氟鍵的成鍵軌道處于相對較低能級，成鍵電子對較難填充到其他鄰位的反鍵軌道上，但是其反鍵軌道卻較易接受鄰位成鍵軌道的電子對，這種特性常常對分子構(gòu)象產(chǎn)生影響，導(dǎo)致氟原子與鄰位的氧、氮等原子在優(yōu)勢構(gòu)象中往往處于鄰位交叉式，這就是氟原子的鄰位交叉效應(yīng)（Gauche effect）。

例如，在關(guān)于含有脯氨酸的天然活性肽的構(gòu)象研究中，若將天然的脯氨酸改用4R-氟代脯氨酸， 1H NMR光譜分析結(jié)果提示，4R-氟代脯氨酸采取了C4-H-exo型優(yōu)勢構(gòu)象，即供電子的C5-H鍵與拉電子的C4-F鍵處于反式共平面而導(dǎo)致C4-F鍵與C5-N鍵處于鄰位交叉式構(gòu)象；而4S-氟代脯氨酸采取了C4-H-endo型優(yōu)勢構(gòu)象，這同樣是由于■-H軌道上的成鍵電子對與空軌道■-F相互作用的結(jié)果，從而表現(xiàn)為C4-F鍵與C5-N鍵處于鄰位交叉式。[6]

五、氟原子或含氟基團的誘導(dǎo)效應(yīng)

由于氟元素是電負性最強的元素，因此將氟原子引入到化合物中，可通過電子誘導(dǎo)效應(yīng)（Induced effect）對化合物的酸、堿性產(chǎn)生很大影響。對酸性基團，如羧酸基鄰位引入氟原子，能夠增強化合物的酸性；對堿性基團，如氨基鄰位引入氟原子，則可降低化合物的堿性。即使氟原子距離極性官能團（羧酸基或氨基）較遠，仍可通過σ鍵傳遞氟的電子效應(yīng)。

例如，在研究II型碳酸酐酶 （Carbonic anhydrase II，一種鋅離子金屬酶）抑制劑時發(fā)現(xiàn)，甲磺酰胺的pKa為10.5，與酶的結(jié)合常數(shù)Ki為105 nM；而三氟甲磺酰胺的pKa為5.8，與酶的結(jié)合常數(shù)Ki為2.0 nM。活性提高的原因是甲磺酰胺的甲基氫被3個氟取代后，顯著增強了磺胺氮上氫的酸性，使其易脫質(zhì)子而產(chǎn)生磺胺負離子，從而有利于與鋅離子的配位結(jié)合。[7]

六.氟原子或含氟基團的立體效應(yīng)

氟原子雖然具有很好的氫模擬效應(yīng)，但當(dāng)同碳上的氫被多個氟取代后，體積發(fā)生明顯改變。如當(dāng)甲基上的氫被氟取代后，CH2F的Taft立體參數(shù)Es增加20%；CHF2的Es增加50%；CF3的Es增加90%。有學(xué)者估算CF3的體積與異丙基大致相當(dāng)，這反映了氟原子或含氟基團的立體效應(yīng) （Steric effect）。這種效應(yīng)在1，1-二取代聯(lián)苯類化合物的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)能壘差別中有鮮明的體現(xiàn)。1，1-二甲基聯(lián)苯的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)能壘為338.2 kcal/mol，1-甲基-1-異丙基聯(lián)苯的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)能壘為388.7 kcal/mol，而1-甲基-1-三氟甲基聯(lián)苯的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)能壘為384.6 kcal/mol。在藥物設(shè)計中，可以利用氟原子或含氟基團的這種立體效應(yīng)來調(diào)控分子的藥效構(gòu)象，以提高小分子對受體的親和力。[8]

七、氟原子或含氟基團的親脂效應(yīng)

藥物分子在體內(nèi)的吸收與分布主要取決于藥物的親水性/親脂性平衡及在體內(nèi)的離子化程度。大多數(shù)藥物只有具有合適的脂溶性，能透過生物膜，才能發(fā)揮藥效。衡量藥物候選物的脂溶性通常用log P（衡量藥物的脂水分配系數(shù)）與log D（衡量藥物在不同pH條件下的脂水分配系數(shù)）等參數(shù)來表示。研究表明，對于氟取代的脂肪鏈狀分子，尤其是附近有羥基或氨基等極性官能團時，脂溶性增加相當(dāng)明顯。如將羥基鄰位的氫原子替換為氟原子時，其脂溶性log D平均可增加0.2；而將羥基鄰位的甲基替換為三氟甲基時，相應(yīng)的脂溶性log D增加0.6。這些都反映了氟原子或含氟基團的親脂效應(yīng)（Lipophilic effect）。這種效應(yīng)可用于藥物分子的結(jié)構(gòu)改造工作。研究表明，白三烯受體拮抗劑分子末端的脂肪氨基部分親脂性越強，細胞滲透性越好，雖然理論上可以通過延長碳鏈以提高親脂性，但是隨著碳鏈增長也會導(dǎo)致其與受體間的結(jié)合降低；而對碳鏈上的氫進行多氟取代后，既增加了親脂性又不顯著增大碳鏈體積，與母體化合物相比，其氟代類似物體內(nèi)活性平均增加了10倍。[9]

八、碳-氟鍵與蛋白質(zhì)中的極性官能團的偶極相互作用

除了氟原子的氫鍵作用外，大量的蛋白質(zhì)與含氟小分子配體晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)還提示：碳-氟鍵與蛋白質(zhì)中周圍的氨基酸殘基存在明顯的偶極相互作用（C-F Bond-Protein Dipolar Interaction），這種作用為含氟藥物與它的靶蛋白結(jié)合提供了額外的穩(wěn)定性。這是由于碳-氟鍵可以與周圍的氨基酸殘基如羰基、胍基甚至是氨基酸ɑ位的C-H等可極化的鍵發(fā)生了偶極-偶極相互作用。例如，絲裂原活化蛋白激酶（p38 Map kinase）及其含氟抑制劑的晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示：抑制劑中的氟與激酶104位亮氨酸的酰胺羰基碳距離只有3.1■，這說明碳-氟鍵與該羰基存在偶極-偶極相互作用。

九、作為電子等排體的氟原子或含氟基團

前文已表述了氟原子的氫模擬效應(yīng)，即從原子體積方面看，氟可以作為氫的電子等排體；而從鍵的極性和氫鍵供體角度看，氟也可作為羥基的電子等排體。肽類藥物由于酰胺鍵可被體內(nèi)的水解酶裂解而易失活；另外，酰胺鍵具有部分雙鍵性質(zhì)，導(dǎo)致酰胺鍵兩端的基團常常處于類順式（cisoid）或類反式transoid）構(gòu)型。因此，人們也常用順式或反式的氟代烯烴作為酰胺鍵的電子等排體。這種電子等排體一方面模擬了酰胺鍵的偶極矩大小、方向和羰基氧的氫鍵受體作用，另一方面由于烯烴的雙鍵性質(zhì)而變得更加剛性和抗酶水解性。

對于核酸類藥物，由于磷酯鍵（P-O-C）、磷酐鍵（P-O-P）容易水解斷裂而失活，人們開發(fā)了用CF2作為上述二者中氧原子的電子等排體，從而防止相應(yīng)鍵的水解斷裂。為了研究水解酶如絲氨酸、天冬氨酸蛋白酶或金屬蛋白酶的抑制劑，人們常常采用過渡態(tài)模擬物的設(shè)計思想。由于三氟甲基酮容易形成相應(yīng)的比較穩(wěn)定的水合物，該水合物可以有效地模擬酯水解時的四面體過渡態(tài)，因而三氟甲基酮在這些酶抑制劑研究中也得到了廣泛應(yīng)用。

十、氟在藥物化學(xué)方面的其他用途

除上述內(nèi)容外，氟元素在核磁共振技術(shù)及正電子發(fā)射型顯像技術(shù)方面也有廣闊的應(yīng)用空間。這些技術(shù)可以提供關(guān)于活性肽或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、空間取向、構(gòu)象變化等方面的信息，以及用于多種疾病的診斷與鑒別診斷、病情判斷、療效評價、臟器功能研究和新藥開發(fā)。

結(jié)論

隨著氟化學(xué)合成方法學(xué)的日益成熟以及新型氟化試劑的不斷出現(xiàn)，氟原子在藥物開發(fā)中的前景將會愈加廣闊，因此，在藥學(xué)專業(yè)本科生教學(xué)中適當(dāng)增加氟化學(xué)方面的教學(xué)內(nèi)容顯得尤為必要。授課教師可以從新概念、新方法和新應(yīng)用等方面加強這部分教學(xué)工作，為培養(yǎng)適應(yīng)現(xiàn)代新藥研發(fā)的藥學(xué)人才做出應(yīng)有的貢獻。各藥學(xué)相關(guān)院系可據(jù)自身情況在《藥物化學(xué)》、《有機化學(xué)》或《有機合成》等傳統(tǒng)課程中增加部分章節(jié)，有條件的也可獨立開設(shè)專門的課程。就筆者所在單位而言，近幾年在《有機合成》中增加了“藥物化學(xué)中的氟化學(xué)”一章，取得了不錯的效果，可供兄弟院校參考。

[ 參 考 文 獻 ]

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[責(zé)任編輯：羅 艷]