雋武

關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕性疾病的病因、治療等的研究，在全世界開展地十分廣泛且深入，現(xiàn)將某些最新的進(jìn)展介紹如下。

關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制

2013年的多項(xiàng)研究提示，腸道中普氏菌（P.copri）的增殖可能與關(guān)節(jié)炎的易感性相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，75%初診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者攜帶普氏菌，而普氏菌的基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的SE位點(diǎn)有一定的相關(guān)性。

長(zhǎng)期飲用碳酸飲料、吸煙、體重超標(biāo)等可能增加類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病風(fēng)險(xiǎn)，其中，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)程度與吸煙時(shí)間長(zhǎng)短和吸煙量有關(guān)，即使戒煙15年后，患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎危險(xiǎn)仍會(huì)增高2倍左右，這在女性人群中尤其明顯。而長(zhǎng)期吃魚攝入的“ω-3”多元不飽和脂肪酸、低/中量飲酒等可能是防止罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的保護(hù)因素，魚油可降低三聯(lián)疾病修飾型抗風(fēng)濕藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的失敗率。疾病修飾型抗風(fēng)濕藥物（DMARD）是指一類可減緩或阻止類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中免疫系統(tǒng)對(duì)關(guān)節(jié)的攻擊，從而緩解疼痛和腫脹，并可能延緩或阻止關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的藥物，但對(duì)已發(fā)生的關(guān)節(jié)損傷無效。

早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者及具有患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)患者的痰液中可檢測(cè)到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)自身抗體，提示肺臟可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎自身免疫的早期靶點(diǎn)，也可能是其發(fā)生免疫紊亂的起始部位。北京大學(xué)人民醫(yī)院何菁等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)存在一種新型免疫細(xì)胞——前體濾泡輔助性 T 細(xì)胞（pTfh），該細(xì)胞具有促進(jìn)致病性T、B細(xì)胞活化及自身抗體產(chǎn)生的重要作用，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可能是疾病活動(dòng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。

美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者們證實(shí)，DNA甲基化是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)節(jié)因子之一。

關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的發(fā)病機(jī)制

趨化因子配體4（CXCL4）水平與系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)癥的表現(xiàn)相關(guān)。萊尼范博恩等通過從健康對(duì)照與系統(tǒng)性硬化癥患者體內(nèi)分離出漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)的分析和比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者的趨化因子配體4水平明顯升高，并與并發(fā)癥（如肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓）的表現(xiàn)和發(fā)展相關(guān)。

系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤及冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。日本學(xué)者的薈萃分析顯示，系統(tǒng)性硬化癥患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，特別是肺癌、肝癌、血液系統(tǒng)腫瘤和膀胱癌。男性系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤發(fā)生率高于女性。

澳大利亞學(xué)者分析了850例系統(tǒng)性硬化癥患者及15787名和8802名兩組正常對(duì)照后發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性硬化癥患者的腫瘤及冠心病發(fā)生率明顯升高，肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率與腫瘤及冠心病相關(guān)，而高膽固醇血癥、糖尿病和肥胖發(fā)生率在系統(tǒng)性硬化癥患者中顯著降低。

關(guān)于干燥綜合征（SS）的發(fā)病機(jī)制

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。

唾液腺超聲可用于診斷干燥綜合征在一項(xiàng)用唾液腺超聲（SGUS）診斷原發(fā)性干燥綜合征的橫斷面研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，加入SGUS評(píng)分能顯著提高診斷能力。

英國(guó)學(xué)者在一篇綜述中提到，腮腺超聲與磁共振成像（MRI）具很好的相關(guān)性，與磁共振成像和造影具有相似的診斷準(zhǔn)確率；通過頻譜多普勒獲得腺體血流信號(hào)可以對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的診斷有所幫助。然而，超聲診斷的敏感性各報(bào)告不一，大約在43%～93%之間，特異性范圍為64%～100%。

其他最近的研究提示，原發(fā)性干燥綜合征患者的高血壓和高甘油三酯血癥的患病率是年齡和性別匹配的健康對(duì)照者的2倍。

意大利學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清中較高的s-BlyS水平是原發(fā)性干燥綜合征合并B細(xì)胞淋巴組織增生病的特征；合并淋巴瘤或前淋巴瘤表現(xiàn)的患者，其s-BlyS的水平高于不合并兩種腫瘤的患者。

臺(tái)灣學(xué)者報(bào)告了原發(fā)性干燥綜合征病人肺部受累情況，結(jié)果提示，在臺(tái)灣，伴有肺部受累的原發(fā)性干燥綜合征患者的結(jié)局不樂觀，雖然高分辨率CT評(píng)分與肺功能的相關(guān)性較差，但高分辨率CT評(píng)分與原發(fā)性干燥綜合征的高死亡率顯著相關(guān)。

一項(xiàng)納入41例早期活動(dòng)性干燥綜合征患者的研究探討了疾病修飾型抗風(fēng)濕藥物或利妥昔單抗的療效，結(jié)果顯示，利妥昔單抗能更顯著降低疾病活動(dòng)性評(píng)分及臨床指標(biāo)。多項(xiàng)研究證實(shí)，利妥昔單抗治療系統(tǒng)受累的干燥綜合征患者的療效及耐受性良好。

關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機(jī)制

德國(guó)學(xué)者研究了維生素D水平與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D水平降低會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康人調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的遷移能力下降，而這種影響不是通過趨化因子受體4（CCR4）的表達(dá)而起作用，可能存在其他因素的影響。

2013年，馬切伊萊赫等提出了系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的腎外和腎內(nèi)致病機(jī)制。其中，腎外因素是保證正常免疫耐受機(jī)制的多個(gè)遺傳變異體為基礎(chǔ)，核粒子及中性粒細(xì)胞凋亡過程中釋放的核酸通過病毒核酸特異性的Toll樣受體（TLR7和TLR9）激活固有免疫和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，內(nèi)源性核粒子觸發(fā)的干擾素-α信號(hào)就像病毒感染過程中的病毒顆粒，血中樹突細(xì)胞（DC）、輔助性T細(xì)胞（Th）、B細(xì)胞及漿細(xì)胞都可導(dǎo)致多克隆自身免疫異常。

腎內(nèi)病因主要是抗體結(jié)合到多個(gè)腎內(nèi)自身抗原，而不是循環(huán)免疫復(fù)合物的沉積；淋巴濾泡的形成和局部抗體的產(chǎn)生增加了腎內(nèi)補(bǔ)體及Fc受體激活的免疫病理進(jìn)程。狼瘡性腎炎（LN）發(fā)病機(jī)制的更新，為新的治療目標(biāo)提供了依據(jù)。

關(guān)于多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）的發(fā)病機(jī)制

有研究比較了多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者及對(duì)照者肌活檢中組織細(xì)胞因子和microRNA（一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度和約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，它們?cè)趧?dòng)植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控）的表達(dá)差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子在多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者中的表達(dá)顯著升高，而其骨骼肌肉分化相關(guān)性microRNAs的表達(dá)降低；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可能通過核因子通路導(dǎo)致microRNA異常表達(dá)，進(jìn)而參與多發(fā)性肌炎/皮肌炎的病理過程。endprint

另一項(xiàng)研究表明，多數(shù)腫瘤相關(guān)性皮肌炎患者可出現(xiàn)抗核基質(zhì)蛋白-2（NXP-2）和轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)因子（TIF-1γ）抗體陽(yáng)性。

美國(guó)學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酶C1樣蛋白（PLCL1）、B淋巴酪氨酸激酶（BLK）以及趨化因子配體21（CCL21）基因的單核苷酸多態(tài)性與皮肌炎疾病相關(guān)，且與其他自身免疫性疾病的相關(guān)基因重疊。

美國(guó)關(guān)于生物標(biāo)志物的研究

美國(guó)研究人員在最近的基礎(chǔ)研究中取得突破性進(jìn)展，提供了關(guān)于身體的細(xì)胞和其他結(jié)構(gòu)如何導(dǎo)致風(fēng)濕性疾病的新信息。生物標(biāo)志物（檢測(cè)疾病的實(shí)驗(yàn)室和影像指標(biāo)）幫助研究人員確定某個(gè)人罹患某種特定疾病的可能性，以及這種疾病在他身上可能發(fā)展到何種嚴(yán)重程度和及其預(yù)后。關(guān)于生物標(biāo)志物的研究具有很大潛力，可能發(fā)現(xiàn)新的更有效的預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)性及其對(duì)治療的反應(yīng)的方法。美國(guó)研究人員正對(duì)風(fēng)濕性疾病、皮膚疾病的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，包括主動(dòng)識(shí)別和驗(yàn)證骨關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物。

美國(guó)建立在病人報(bào)告結(jié)果基礎(chǔ)上的監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院倡導(dǎo)建立以病人報(bào)告結(jié)果為基礎(chǔ)的監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)。這個(gè)項(xiàng)目旨在建立監(jiān)測(cè)患者報(bào)告的癥狀，如疼痛和疲勞以及與健康相關(guān)生活質(zhì)量的方法，以此幫助各種慢性疾病患者。對(duì)于那些日常生活為疼痛、疲勞和其他生活質(zhì)量低下所累的關(guān)節(jié)炎和其他疾病，其程度和后果很難度量。監(jiān)測(cè)這些癥狀的變化的手段將增強(qiáng)臨床研究和實(shí)踐，為患者提供顯著的益處。

美國(guó)有關(guān)風(fēng)濕性疾病的專項(xiàng)研究進(jìn)展

纖維肌痛。近年來，科學(xué)家們正在進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像的研究，更好地了解過度反應(yīng)性對(duì)此類病人的疼痛刺激。他們正在研究性激素、壓力和其他因素對(duì)纖維肌痛的作用。他們也在檢驗(yàn)行為治療的有效性，例如用運(yùn)動(dòng)、藥物、營(yíng)養(yǎng)素、針灸和其他替代方法來處理疼痛、疲勞和睡眠不足等問題。

骨關(guān)節(jié)炎。美國(guó)研究人員已開始進(jìn)行幾項(xiàng)創(chuàng)新性研究，力圖搞清骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因和確定有效的治療和預(yù)防方法。研究人員正在確認(rèn)骨關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物，這將有助于開發(fā)和測(cè)試新的藥物。已經(jīng)設(shè)計(jì)一些影像學(xué)研究，旨在更好地識(shí)別和評(píng)估關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生及其發(fā)展。

美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院補(bǔ)充劑和替代物醫(yī)學(xué)研究中心對(duì)膳食補(bǔ)充劑（氨基葡萄糖和硫酸軟骨素）的效果進(jìn)行研究，以往的研究表明，它們用于骨關(guān)節(jié)炎可能是有效的。

關(guān)于遺傳和行為的研究主要集中在可能導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的因素。行為危險(xiǎn)因素中，超重和缺乏鍛煉已經(jīng)被確定為可能導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)功能障礙。

研究人員正致力于了解酶的作用，酶似乎是造成骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨破裂的因素之一。他們也正在測(cè)試某些能夠阻止這些酶發(fā)揮作用的藥物和尋找新的方式來控制藥物。研究表明，那些以前曾發(fā)生關(guān)節(jié)損傷的年輕人更容易罹患骨關(guān)節(jié)炎。這些研究強(qiáng)調(diào)，需要加強(qiáng)預(yù)防關(guān)節(jié)損傷和適當(dāng)使用體育設(shè)備的教育。這一研究結(jié)果也促使科學(xué)家尋找關(guān)節(jié)受損后預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨破壞的方法。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。研究人員正在試圖尋找類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因，以使他們可以開發(fā)更好的和更有針對(duì)性的治療方法。他們正在檢查內(nèi)分泌（激素）、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的作用，以及這些系統(tǒng)與環(huán)境因素、遺傳因素相互作用并促發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方式。一些科學(xué)家正試圖確定引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病原體。另一些研究者正在試圖弄清某些酶（一些促發(fā)人體內(nèi)生化反應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)）在破壞軟骨中所起的作用。研究人員也在試圖辨別使有些人比別人有更高罹患風(fēng)險(xiǎn)的基因因素。

此外，科學(xué)家們正在尋求治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新方法。他們正在研制新的藥物、試驗(yàn)基因療法、開發(fā)某些生物劑，它們能選擇性地阻斷某些免疫系統(tǒng)與炎癥有關(guān)的活性，某些生物藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)。這些藥物包括：依那西普（Enbrel）和英夫利昔單抗（Remicade），它們能阻斷細(xì)胞因子或被稱為腫瘤壞死因子（TNF）的化學(xué)信使；阿那白滯素（kineret），它能阻止細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1（IL-1）；阿貝西普（Orencia），它能干擾一些細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞）的功能。上面所提到的這些細(xì)胞促發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對(duì)于上述生物制品的隨訪研究已經(jīng)表明，它們不僅緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀，還能阻止關(guān)節(jié)被破壞。

最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，某種被稱為抗瓜氨酸抗體的蛋白質(zhì)的存在可以幫助識(shí)別早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。這使得醫(yī)生及時(shí)開始積極的早期治療和防止關(guān)節(jié)受損。研究人員正繼續(xù)尋找生物標(biāo)志物識(shí)別具有惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)以及那些最有可能響應(yīng)某種特定的治療的患者。

研究人員也正在研究用非藥物方法治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，食物中如綠茶、魚油、琉璃苣油。還通過練習(xí)放松身體等鍛煉。

硬皮病。當(dāng)前對(duì)硬皮病的研究集中于過量的膠原蛋白，血管損傷和異常的免疫系統(tǒng)活性。研究人員希望發(fā)現(xiàn)這三個(gè)要素如何相互作用以促發(fā)硬皮病。在一些研究中，研究人員已經(jīng)在罹患硬皮病數(shù)年前曾經(jīng)懷孕的婦女的血液和皮膚中發(fā)現(xiàn)胎兒細(xì)胞的存在。這些研究表明，胎兒細(xì)胞可能對(duì)硬皮病發(fā)揮某種作用?？茖W(xué)家正在繼續(xù)研究這一發(fā)現(xiàn)的意義。

科學(xué)家們還試圖更好地了解一種發(fā)生在硬皮病患者身上的器官并發(fā)癥，試圖發(fā)現(xiàn)可能影響哪些人罹患這些并發(fā)癥的最大的因素。

還有一種治療方法研究正在進(jìn)行之中，集中于紫外線能否有效軟化硬皮病患者增厚的皮膚。其他研究則已經(jīng)表明，影響循環(huán)的藥物可以改善硬皮病患者的癥狀。

脊柱關(guān)節(jié)病。研究人員正在努力了解造成脊柱關(guān)節(jié)病的遺傳和環(huán)境因素，其中包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎相關(guān)的炎癥性腸道疾病。他們也在尋找決定疾病的嚴(yán)重程度和相關(guān)的眼部疾患并發(fā)癥的遺傳因素，并為疾病及其并發(fā)癥尋找潛在的治療方法。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡。研究人員正在研究遺傳因素、環(huán)境因素和荷爾蒙因素如何影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病。他們正試圖找出為什么紅斑狼瘡在某特定的人群中更常見或更嚴(yán)重的原因，他們?cè)诖_認(rèn)可能引發(fā)紅斑狼瘡的基因方面已經(jīng)取得進(jìn)展。研究人員還繼續(xù)研究引發(fā)自身免疫性疾病如紅斑狼瘡等的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)基礎(chǔ)。治療研究方面，有前途的領(lǐng)域包括：生物制劑；新的、更有選擇性的抑制免疫系統(tǒng)的藥物；骨髓移植以糾正免疫異常。

與普遍認(rèn)為雌激素可使病情惡化的觀點(diǎn)相反，一研究研究已經(jīng)表明，使用雌激素作為激素替代療法和對(duì)罹患紅斑狼瘡婦女實(shí)施生育控制都是安全的。

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