楊青 王紹娟

T細胞為異質(zhì)性群體, 根據(jù)其表面分子和功能特點可分為不同亞群。根據(jù)活化狀態(tài), 可分為初始T細胞(naive T cell)、效應(yīng)T細胞(effector T cell)和記憶性T細胞(memory T cell)；調(diào)節(jié)性T細胞(T regulatory cell, Treg)是近年來發(fā)現(xiàn)的一群具有免疫抑制功能的細胞亞群, Treg細胞的表面標志除了分子外還有一個特征性的表面標志分子(IL-受體α鏈), 其他標志主要還有Foxp3、白細胞介素-7受體α鏈(CD127)等, 其中Treg細胞對于免疫應(yīng)答中的負調(diào)節(jié)及免疫耐受中作用的發(fā)揮是至關(guān)重要的。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)( recurrent spontaneous abortion, RSA) , 亦稱習(xí)慣性流產(chǎn), 主要是與相同性伴侶在妊娠20周前連續(xù)有超過2次的自然流產(chǎn)的現(xiàn)象［1］, URSA 80%以上都與免疫因素相關(guān)?，F(xiàn)代生殖免疫學(xué)認為：胚胎和胎兒對母體來說屬于半同種異體抗原, 即妊娠相當于同種半異體移植過程［2］, 胚胎孕育早期母體最早且直接接觸的部分主要是蛻膜和絨毛膜組織, 此母-胎界面使胎兒與母體之間發(fā)生著復(fù)雜的對話, 母-胎界面上特有的免疫耐受現(xiàn)在隨之產(chǎn)生, 出現(xiàn)了早期妊娠排斥與耐受間的相互平衡, 才能使胎兒成活直至分娩［3］, 研究發(fā)現(xiàn),亞群中Treg細胞與URSA的發(fā)生密切相關(guān), 在URSA患者體內(nèi)檢測Treg 細胞數(shù)量低于正常早期孕婦。因此, Treg細胞在URSA發(fā)生中作用的研究已成為當前的研究熱點。本文就Treg細胞與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系綜述如下。

1 Treg細胞分化發(fā)育與免疫功能

1.1 分化與發(fā)育 1995年Sakaguchi等首次報道Treg細胞,報道指出, 在正常人和小鼠外周血及脾臟組織的CD4+T細胞中存在著持續(xù)高表達CD25分子的亞群(主要表現(xiàn)為IL-2α受體鏈)。根據(jù)其來源不同, Treg細胞可主要分為天然性調(diào)節(jié)性T細胞(natural Treg , 自然性Treg或nTreg)和誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細胞( induced regulatory T cell, iTreg)。nTreg主要由胸腺髓質(zhì)的T細胞發(fā)育產(chǎn)生, 還可通過癌癥、細胞移植等途徑轉(zhuǎn)化, iTreg往往可用來替代nTreg, 在數(shù)量及作用上彌補nTreg的相關(guān)缺陷, 維持正常生理及機體的正常平衡。

2 Treg細胞與妊娠耐受

Treg細胞存在免疫無能及免疫抑制的作用特點, 可抑制母體對同種異體移植物胎兒的免疫反應(yīng), 并在此過程中發(fā)揮重要作用, 利用細胞的調(diào)節(jié)免疫, 加速耐受的形成和維持妊娠。梅珊珊等［5］研究發(fā)現(xiàn), 適宜水平的Treg細胞對于正常妊娠的維持意義重大。陳書恩等［6］研究還發(fā)現(xiàn),Treg細胞在妊娠早期就出現(xiàn)并發(fā)揮作用, 妊娠中期達最高峰, 產(chǎn)后Treg細胞數(shù)量會下降, 所以在整個孕期Treg細胞的數(shù)量是動態(tài)變化的。Miiyara M［7］提出Treg細胞可使蛻膜微環(huán)境的免疫耐受狀態(tài)平衡使得妊娠繼續(xù)維持。Dimova T［8］檢測了正常早孕婦女與非妊娠婦女蛻膜組織和外周血中Creg細胞數(shù)量, 發(fā)現(xiàn)蛻膜組織中Treg細胞數(shù)量比外周血中含量高。

3 Treg細胞與URSA

近年來流行病學(xué)報道指出, 較多因素影響下的免疫學(xué)異常對于URSA的發(fā)病有著重大的作用。近來較多的超過50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因尚無定論, 使得缺乏有針對性的治療。Treg細胞對于外周T細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定, 有著一定的維持作用及功能, 在免疫耐受發(fā)生的過程中作用明顯［8］, 而妊娠失敗可能由其平衡失調(diào)所造成。有學(xué)者指出［9］,Foxp3的功能或它的表達發(fā)生改變與URSA的發(fā)生呈顯著相關(guān)性。TGF-β可介導(dǎo)Foxp3的表達, 促進Treg細胞增殖［10］。資料顯示［11,12］, 在RSA小鼠模型研究中, 經(jīng)陰道給予reg細胞, 可預(yù)防小鼠發(fā)生RSA。田小燕等［13］通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞在誘導(dǎo)母胎免疫耐受方面起著重要作用。Winger等［14］實驗證實, 早孕期孕婦外周血中 Treg細胞的比例降低可導(dǎo)致繼續(xù)正常妊娠的幾率降低, 由此推斷Treg 或許可以作為評估早孕期婦女流產(chǎn)危險性的標志。一些臨床實驗發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主動免疫治療等方法治療前后, 外周血Treg 相較于治療前增多。Yang H［15］研究顯示自然流產(chǎn)患者外周血及蛻膜組織中CD25highTreg細胞數(shù)量較正常孕婦較少。Mei S等［16］采用流式分析技術(shù), 檢測了URSA婦女和正常妊娠婦女外周血和蛻膜中CD25highFTreg 的比例, 結(jié)果為前者低于后者。Jin LP等［17］學(xué)者表明, Treg細胞通過對Th1/Th2平衡向Th2偏移進行調(diào)控, 來介導(dǎo)B細胞增殖及相關(guān)的免疫耐受, 促進妊娠的發(fā)生。其中過程中的關(guān)鍵細胞因子, 使初始型T細胞向Th2型分化, 保護胚胎的同種異體抗原作用的發(fā)揮, 加強母胎的免疫耐受能力生, 從而使妊娠獲得成功。楊卉等近年研究發(fā)現(xiàn), 檢測非妊娠女性與正常妊娠期母體外周血Treg細胞絕對數(shù), 結(jié)果顯示正常妊娠期母體外周血中Treg細胞絕對數(shù)可增多高達2倍以上。而對比正常妊娠蛻膜與自然流產(chǎn)蛻膜Treg細胞的數(shù)量, 自然流產(chǎn)蛻膜中的Treg細胞數(shù)量表達, 較正常妊娠蛻膜Treg細胞的數(shù)量水平降低明顯, 使得妊娠失敗。楊小猛等［18］研究認為, IL-10、TGF-β的免疫下調(diào)功能可能與妊娠耐受有關(guān), 其含量降低是URSA發(fā)生的重要原因。故若在流產(chǎn)治療中對增殖Treg細胞進行有效的刺激, 可促進母胎免疫耐受作用的誘導(dǎo)加強。可見, Treg細胞可被作為一種生物標記物來用于臨床檢測［19,20］。

4 小結(jié)

綜上所述, URSA往往是由于生殖免疫耐受受到影響。Treg細胞即細胞是獨特免疫調(diào)節(jié)功能的T細胞亞群。正常妊娠期母體外周血中Treg細胞絕對數(shù)可增多,Treg細胞可調(diào)控Th1/Th2平衡向Th2偏移, Treg細胞及細胞因子IL-10、TGF-β體現(xiàn)優(yōu)勢, 可以促使母胎免疫耐受形成,有利于妊娠；Treg細胞及細胞因子IL- 10、TGF-β水平下降, 則不利于妊娠。監(jiān)測評價妊娠期母體Treg細胞與及其參與免疫應(yīng)答分泌細胞因子, 對診斷、機制研究、療效評價都有重要意義, 活化自體Treg細胞用于URSA患者治療具有潛在實際價值。

［1］Musters AM, Taminniau-Bloem EF, van den Boogaard E, et al.Supportive care for women with unexplained recurrent miscarriage:p atients’perspectives.Hum Reprod, 2011, 26(4):873-877.

［2］Leber A, Zenclussen ML, Teles A, et al.Pregnancy:tolerance and suppression of immune responses.Methods Mol Biol, 2011, 19(7):397-417.

［3］李大金.重視協(xié)同刺激分子在母胎免疫耐受中的調(diào)控作用.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志, 2009, 36(1):1-3.

［4］楊金英, 李大金, 金莉萍, 等.反復(fù)自然流產(chǎn)患者外周血調(diào)節(jié)性T 細胞Foxp3 的表達.現(xiàn)代免疫學(xué), 2008, 28(2):101-103.

［5］梅珊珊, 譚劍平 , 張建平, 等.CD4+CD25highT細胞和FOXP3在不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中的作用.中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版), 2010, 31(4):461-466.

［6］陳書恩, 楊小猛, 桑沛霞, 等.妊娠期調(diào)節(jié)性T細胞與雌激素水平變化對母胎免疫耐受的影響.中國婦幼保健, 2010(25):2644-2646.

［7］Miyara M, Sakaguchi S.Human FoxP3(+)CD4(+)regulatory T cells:their knowns and unknowns.Immunol Cell Biol, 2011, 89(3):346-351.

［8］Dimova T, Nagaeva O, Stenqvist AC, et al.Maternal Foxp3 expressing CD4+CD25+ and CD4+CD25-reguatory T-cell populations are enriched in human early normal preganncy decidua:a phentypic study of paired decidual and peripheral blood samples.Am J Reprod Immunol, 2011, 66(Suppl)1:44-56.

［9］Wang WJ, Hao CF, Lin QD.Dysregulation of macrophage activation by decidual regulatory T cells in unexplained recurrent miscarriage patients.Reprod Immunol, 2011, 92(1-2):97-102.

［10］Wu Z, You Z, Zhang C, et al.Association between functional polymorphisms of Foxp3 gene and the occurrence of unexplained recurrent spontaneous abortion in a Chinese Han population.Clin Dev Immunol, 2012: 896458.

［11］Chai JG, Coe D, Chen D, et al.In vitro expansion improves in vivo regulation by CD4+CD25+ regulatory T cells.Immunol, 2008(180):858-869.

［12］夏欣一, 周鑫, 黃宇烽.轉(zhuǎn)錄因子Foxp3與生殖研究進展.中華男科學(xué)雜志, 2009, 15(7):642-645.

［13］田小燕, 李林, 葉桂娥, 等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主動免疫治療及與調(diào)節(jié)性T淋巴細胞相關(guān)性的研究.臨床醫(yī)學(xué), 2009, 29(2):97-99.

［14］Winger EE, Reed JL.Low circulating CD4(+)CD25(+) Foxp3(+)T regulatory cell levels predict miscarriage risk in newly pregnant women with a history of failure .Am J Reprod Immunol, 2011,66(4): 320-328.

［15］Yang H, Qiu L, Chen G, et al.Proportional change of CD4+CD25+regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients.Fertil Steril,2008, 89(2):656-661.

［16］Mei S, Tan J, Chen H, et al.Changes of CD4+CD25high regulatory T cells and Foxp3 expression in unexplained recurrent spontaneous abortion patients.Fert Ster, 2010, 94(6):2244-2247.

［17］Jin LP, Chen QY, Zhang T, et al.The CD4 +CD25+ brightregulatory T cells and CTLA-4 expression in peripheral anddecidual lymphocytes are down-regulated in human miscarriage.Clin Immunol, 2009, 133(3):402-410.

［18］楊小猛, 趙丹, 陳書恩, 等.CD4+CD25+ Treg細胞、TGF-β和IL-10在反復(fù)自然流產(chǎn)中的變化.醫(yī)藥論壇雜志, 2011, 32(12):19-21.

［19］Yang H, Qiu L, Di W, et al.Proportional change of CD4+CD25+regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients.Fertil Steril, 2009,92(1):301-305.

［20］陳赟, 章勤.反復(fù)自然流產(chǎn)的主動免疫治療進展.中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2010, 28(10):2182-2185.