欒寶紅 李曉梅 鄔紅霞

晚期前列腺癌患者一般采取姑息性治療，內(nèi)分泌治療為臨床治療晚期前列腺癌的常用方案，但患者多進(jìn)展為激素抵抗性前列腺癌，生存期僅為10～12個月[1]。我院采用米托蒽醌聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療，已經(jīng)取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年6月至2012年6月我院收治的90例激素抵抗性前列腺癌患者作為研究對象。所有患者均符合《前列腺癌臨床診斷與治療》[2]中激素抵抗性前列腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)穿刺或手術(shù)病理檢查確診。所有患者均于內(nèi)分泌治療期間血前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)水平出現(xiàn)進(jìn)行性升高，且使用二線內(nèi)分泌治療效果不佳。停用二膦酸鹽以及Casodex6或Flu-tamide藥物4周以上，血睪酮水平穩(wěn)定在50 μg/L以下[3]。排除嚴(yán)重心血管疾病、有腦缺血或腦梗塞病史、無化療史、外周血像及肝腎功能異常以及使用放射性同位素治療者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者均分為實驗組和對照組。實驗組患者年齡為53～78歲，平均年齡為(68.22±8.06)歲；經(jīng)CT或ECT證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例，骨轉(zhuǎn)移45例，肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移3例；PSA值為16.73～467.11 μg/L，平均值為(64.22±20.44) μg/L。對照組患者年齡為52～79歲，平均年齡為(67.97±9.53)歲；經(jīng)CT或ECT證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，骨轉(zhuǎn)移45例，肺轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移3例；PSA值為16.22～479.38 μg/L，平均值為(65.27±21.41) μg/L。2組患者在年齡、PSA值、病情等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

實驗組采用米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療，治療第1天靜脈滴注米托蒽醌(注射用鹽酸米托蒽醌)12 mg/m2，潑尼松(醋酸潑尼松)5 mg/次，口服，2次/天，21 d為1個療程。對照組采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，治療第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，潑尼松5 mg/次，口服，2次/天，21 d為1療程。對照組患者應(yīng)用多西他賽前1天、用藥當(dāng)日及用藥后1天均口服地塞米松，0.75 mg/次，2次/天，預(yù)防多西他賽引起的過敏反應(yīng)及體液潴留。同時口服雷尼替丁150 mg/次，2次/天，保護(hù)胃黏膜。

2組患者靜脈滴注化療藥物前0.5 h均應(yīng)用5-HT受體阻滯劑減輕胃腸道副反應(yīng)，靜脈滴注時間控制在1 h以上。化療期間出現(xiàn)骨髓抑制者于化療48 h后給予G-CSF升高白細(xì)胞或IL-11升高血小板支持治療。若連續(xù)治療2個療程患者血清PSA仍持續(xù)上升，則立即終止本組治療方案，并將2組治療方案進(jìn)行交換后繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組患者臨床療效、骨痛緩解效果及毒副作用和不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：患者血清PSA值恢復(fù)正常水平，且持續(xù)4周以上；部分緩解：患者血清PSA值下降至化療前水平的50%以下，且持續(xù)4周以上；穩(wěn)定：患者血清PSA值下降不足化療前水平的50%或升高不超過化療前水平的25%，且持續(xù)4周以上；進(jìn)展：患者血清PSA值升高超過化療前水平的25%，且持續(xù)4周以上。總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。骨痛緩解情況以患者主觀感受及止痛藥物服用情況進(jìn)行評估。毒副作用和不良反應(yīng)選擇最常見且易觀察的骨髓抑制、嘔吐、過敏反應(yīng)和體液潴留。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者整體療效比較

2組患者均接受2～8個療程化療，平均(4.56±2.16)個療程。實驗組患者5例完全緩解，12例部分緩解，12例穩(wěn)定，16例進(jìn)展。治療有效和病情穩(wěn)定患者的PSA控制時間為8～61周，平均(25.33±7.57)周。16例進(jìn)展患者改換治療方案為多西他賽聯(lián)合潑尼松治療后1例完全緩解，6例部分緩解，3例穩(wěn)定，6例進(jìn)展，其中5例死于病情進(jìn)展。對照組患者6例完全緩解，14例部分緩解，13例穩(wěn)定，12例進(jìn)展。治療有效和病情穩(wěn)定患者的PSA控制時間為12～101周，平均(37.88±10.26)周。12例進(jìn)展患者改換治療方案為米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療后2例部分緩解，3例穩(wěn)定，7例進(jìn)展，其中2例死于病情進(jìn)展。

實驗組患者PSA控制時間顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者整體臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 2組患者整體療效比較(例，%)

2.2 2組患者骨痛緩解情況比較

2組患者骨痛緩解效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組患者骨痛緩解情況比較(例，%)

2.3 2組患者用藥后副作用及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

實驗組患者骨髓抑制及其他不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組患者用藥后副作用及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

3 討論

前列腺癌是對男性危害最大的惡性腫瘤，前列腺癌激素抵抗的產(chǎn)生機(jī)制尚無明確研究結(jié)果，臨床治療較為棘手。多數(shù)專家認(rèn)為激素抵抗性前列腺癌可能與雄激素抵抗前列腺癌細(xì)胞克隆的選擇生長、前列腺癌細(xì)胞逐漸適應(yīng)去雄環(huán)境以及雄激素受體發(fā)生變異等有關(guān)[4]。目前臨床治療激素抵抗性前列腺癌的方法較多，包括化療、靶向生物治療等。

多西他賽屬于有絲分裂抑制劑，能夠通過結(jié)合游離微管素、刺激微管聚合、阻滯微管解聚達(dá)到將腫瘤細(xì)胞控制在有絲分裂期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。同時多西他賽能夠磷酸化抗凋亡基因Bcl-2，促使腫瘤細(xì)胞快速凋亡[5]，因此在臨床上被應(yīng)用于激素抵抗性前列腺癌的治療。多西他賽聯(lián)合潑尼松方案是一線治療方案。

米托蒽醌屬于蒽酮類藥物，能夠通過結(jié)合DNA分子抑制核酸合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。國外研究表明，米托蒽醌為治療激素抵抗性前列腺癌的有效化療藥物，能夠有效緩解患者骨痛癥狀，對提高激素抵抗性前列腺癌患者疼痛和改善生活質(zhì)量具有顯著效果[6]。米托蒽醌主要劑量限制毒性是心臟毒性副作用，可對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接損害，因此臨床應(yīng)用時累積總劑量不宜超過144 mg/m2。但臨床研究并未顯示米托蒽醌可增加激素抵抗性前列腺癌患者的生存率[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)兩種化療方案臨床療效相近，均令人滿意。對于初期應(yīng)用治療方案后病情進(jìn)展者采取化療方案替換治療后，多數(shù)患者病情能夠得到有效控制，均有較高反應(yīng)率，表明兩者互為臨床治療的挽救方案。但該種序貫治療能否在延長患者生存時間上有確切效果，還需進(jìn)一步深入研究。米托蒽醌聯(lián)合潑尼松在改善患者骨痛癥狀上也有顯著效果，但療效略低于多西他賽聯(lián)合潑尼松組。而在用藥后副作用和不良反應(yīng)發(fā)生情況上略優(yōu)于多西他賽聯(lián)合潑尼松組。因此，本研究認(rèn)為米托蒽醌聯(lián)合潑尼松在激素抵抗性前列腺癌治療中安全性較高，尤其適用于年齡較大，身體各器官功能逐漸衰退，耐受性較差者。

總之，米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌臨床療效顯著，能夠有效改善患者骨痛癥狀，副作用、不良反應(yīng)發(fā)生率低。與多西他賽聯(lián)合潑尼松可互為挽救方案，兩種方案交替使用可有效提高療效。

[1] 孫穎浩.前列腺癌診治進(jìn)展〔J〕.上海醫(yī)學(xué),2011,34(7):487-488.

[2] 那彥群.前列腺癌臨床診斷與治療〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:35-38.

[3] 彭文通.超聲引導(dǎo)對前列腺血流信號異常區(qū)的穿刺活檢對前列腺癌篩選的價值〔J〕.實用癌癥雜志,2013,28(1):89-90.

[4] Nabhan C,Patel A,Villines D,et al.Lenalidomide monotherapy in chemotherapy-naive,castration-resistant prostate cancer patients: final results of a phase Ⅱ study〔J〕.Clin Genitourin Cancer,2014,12(1):27-32.

[5] 尹 絹,寇 光,邱元芝,等.參芪扶正注射液聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療老年前列腺癌的療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2014,29(1):109-110.

[6] Jin MJ,Piao SJ,Jin TX,et al.Improved anti-tumor efficiency against prostate cancer by docetaxel-loaded PEG-PCL micelles〔J〕.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2014,34(1):66-75.

[7] Leu WJ,Chang HS,Chan SH,et al.Reevesioside A,a cardenolide glycoside,induces anticancer activity against human hormone-refractory prostate cancers through suppression of c-myc expression and induction of G1 arrest of the cell cycle〔J〕.PLoS One,2014,9(1):e87323.