王志廣 呂納強(qiáng) 李牧蔚 高傳玉 黨愛民

大內(nèi)皮素-1和動脈僵硬度在冠心病患者中的關(guān)系研究

王志廣 呂納強(qiáng) 李牧蔚 高傳玉 黨愛民

目的 探討冠心病患者大內(nèi)皮素-1（big ET-1）與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（cf-PWV）的關(guān)系。方法 納入95例冠心病患者，檢測其大內(nèi)皮素-1、頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度、血壓、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等指標(biāo)。應(yīng)用多因素回歸方法分析大內(nèi)皮素-1與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度的關(guān)系。結(jié)果 在單因素分析中，血漿大內(nèi)皮素-1水平與年齡、血壓（收縮壓、舒張壓、平均動脈壓和脈壓差）、超敏C反應(yīng)蛋白、腰圍、空腹血糖、血尿素氮和低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。在單因素分析中，大內(nèi)皮素-1與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系（r=0.014，P＞0.05）；在多因素分析中，血漿大內(nèi)皮素-1水平與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度也沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系（P＞0.05）。結(jié)論 本研究沒有發(fā)現(xiàn)冠心病患者大內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度之間有著獨(dú)立的顯著性相關(guān)性，提示內(nèi)皮素系統(tǒng)可能不是冠心病患者動脈僵硬度升高的重要因素。

動脈僵硬度；大內(nèi)皮素；脈搏波傳導(dǎo)速度

脈搏波傳播速度（pulse wave velocity，PWV）是檢測動脈僵硬度的重要指標(biāo)，是心血管事件和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[1-4]。因?yàn)槊}搏波傳播速度對心血管疾病有重要的預(yù)后作用，高血壓指南將之列為重要的參考指標(biāo)[5]。研究已表明，與健康人群相比，冠心病患者的動脈僵硬度顯著升高[6]。有關(guān)動脈僵硬度升高機(jī)制的研究提示有許多因素可導(dǎo)致動脈僵硬度升高，包括炎癥[7]、氧化應(yīng)激[8]、血脂異常[9]、腎功能不全[10]和甲狀腺功能異常[11]等。但是，有關(guān)內(nèi)皮素系統(tǒng)與動脈僵硬度關(guān)系的研究目前尚十分有限。

內(nèi)皮素（endothelin，ET）系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，它主要包括內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用[12,13]。大內(nèi)皮素-1是由38個(gè)氨基酸組成的肽，是內(nèi)皮素-1的前體，主要來源于血管內(nèi)皮、心內(nèi)膜及心肌細(xì)胞。大內(nèi)皮素-1比內(nèi)皮素-1穩(wěn)定，在心血管疾病中大內(nèi)皮素-1的水平顯著升高，是心血管疾病的重要生化指標(biāo)[13,14]。

在本研究中，我們探討了在冠心病患者中大內(nèi)皮素-1和頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（cf-PWV）的關(guān)系，有助于了解內(nèi)皮素系統(tǒng)在冠心病患者動脈僵硬度升高中的作用，從而更好地了解內(nèi)皮素系統(tǒng)與心血管病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2012年11月至2013年12月河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科治療的95例冠心病患者。排除有下列情況的患者：高血壓、急性心肌梗死（AMI）、心衰（左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%）、肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、主動脈夾層、房顫、肺栓塞、甲狀腺功能異常、肝或腎臟功能不全、腫瘤、大動脈炎和風(fēng)濕病。冠心病根據(jù)冠脈造影結(jié)果進(jìn)行診斷（至少有一條冠脈直徑狹窄≥50%）。本研究符合倫理委員會要求，并獲患者知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者清晨空腹靜脈血樣，實(shí)驗(yàn)室常規(guī)方法檢測總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］、甘油三酯（Triglyceride，TG）、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、血清肌酐、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸和超敏 C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。

1.3 PWV檢測 記錄患者性別、年齡、身高、體重后，囑患者靜坐休息5 min，采用SphygmoCor裝置（AtCor Medical，Sydney，Australia）檢測cf-PWV[15]。在本研究中，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓和脈壓差均來自右上肢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。對明顯為偏態(tài)分布的指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)og轉(zhuǎn)換。采用多元線性回歸法進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的臨床特征 冠心病患者的基本臨床特征見表1。冠心病患者與cf-PWV顯著關(guān)聯(lián)的指標(biāo)有：年齡、腰圍、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、脈壓差、Log hs-CRP、Log大內(nèi)皮素-1、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白。見表2。

2.2 大內(nèi)皮素-1和頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度的關(guān)系 在單因素分析中，大內(nèi)皮素-1與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度顯著關(guān)聯(lián)。逐步法多元線性回歸分析結(jié)果表明，在調(diào)整其他因素后，大內(nèi)皮素-1與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度無顯著的關(guān)聯(lián)（P＞0.05），與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度有獨(dú)立相關(guān)性的指標(biāo)分別是年齡、平均動脈壓、血肌酐、Log脂蛋白（a）和糖化血紅蛋白。見表3。

表1 入組冠心病患者的基本臨床特征（±s）

表1 入組冠心病患者的基本臨床特征（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；cf-PWV，頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度

例數(shù) 年齡（歲）平均動脈壓（mm Hg）95 56.36±8.81 86.3 35.7 64.5 25.77±3.08 94.58±8.52 65.47±10.57 119.10±12.80 70.60±8.51 87.79±10.68男性（%）2型糖尿病（%）吸煙（%）BMI（kg/m2）腰圍（cm）心率（次/min）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）脈壓差（mm Hg）左室射血分?jǐn)?shù)（%）cf-PWV（m/s） Log cf-PWV hs-CRP（mg/L） Log hs-CRP 脂蛋白（a）（mg/L）Log脂蛋白（a）甘油三酯（mmol/L） Log甘油三酯48.49±8.58 65.34±5.95 8.37±1.38 0.92±0.07 2.46±3.05 0.16±0.47 190.46±188.29 2.08±0.44 1.91±2.07 0.19±0.24低密度脂蛋白（mmol/L）6.37±1.10 0.59±0.25 -0.27±0.19 6.06±1.68 5.39±1.35 74.49±14.20 329.63±72.17 4.33±1.16 1.16±0.27 2.56±0.96糖化血紅蛋白（%） （fmol/ml） Log big ET-1 空腹血糖（mmol/L）big ET-1血尿素氮（μmol/L）血清肌酐（mmol/L）尿酸（μmol/L）總膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）

表2 單因素分析結(jié)果

表3 多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究顯示，在單純的冠心病患者中，大內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度沒有顯著的獨(dú)立的相關(guān)性，提示大內(nèi)皮素-1在冠心病患者動脈僵硬度升高的機(jī)制中可能并不是重要因素。本研究在國內(nèi)首次研究了大內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度在冠心病患者中的關(guān)系，有助于進(jìn)一步了解內(nèi)皮素系統(tǒng)和心血管疾病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系。

內(nèi)皮素主要包括內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3，它們是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及血管功能異常及重塑起重要作用[12,13]。大內(nèi)皮素-1是內(nèi)皮素-1的前體，可在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的作用下成為內(nèi)皮素-1。內(nèi)皮素-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，其引起的血管收縮、心肌缺血、代謝紊亂和細(xì)胞增殖是與血管損傷有關(guān)疾病的共同致病因素[16,17]。

在正常的生理狀態(tài)下，內(nèi)皮素-1主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生，產(chǎn)生的量很小。但在病理情況下，內(nèi)皮素-1可在多種細(xì)胞中大量生成，這些細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞）等[13]。

動脈僵硬度是目前臨床上常用的重要的心血管病指標(biāo)[1-5]，它反映多種心血管危險(xiǎn)因素對大動脈的累積效應(yīng)，對心血管疾病具有重要的預(yù)后作用，它主要是由動脈血管壁的結(jié)構(gòu)和功能特征決定的。目前，頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度是無創(chuàng)檢測動脈僵硬度的經(jīng)典指標(biāo)。

研究表明，內(nèi)皮素-1除了具有強(qiáng)大的收縮血管的作用外，在炎癥、氧化應(yīng)激、基礎(chǔ)血管張力[18]、血管重塑[19]等過程中都具有重要的調(diào)節(jié)作用，這些因素也都是調(diào)節(jié)動脈血管僵硬度的重要因素。因此，內(nèi)皮素系統(tǒng)在調(diào)節(jié)動脈僵硬度的過程中可能具有重要的作用。一項(xiàng)動物研究表明，內(nèi)源性內(nèi)皮素-1對大動脈僵硬度可能具有調(diào)節(jié)作用[20]。一項(xiàng)在59例冠心病患者中進(jìn)行的研究表明，血漿內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度呈正相關(guān)[21]。最近的一項(xiàng)研究提示，選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑可降低慢性蛋白尿腎病患者的動脈僵硬度[22]。但是，目前有關(guān)內(nèi)皮素系統(tǒng)和動脈僵硬度的研究仍非常少，內(nèi)皮素系統(tǒng)和動脈僵硬度在心血管疾病中的關(guān)系未闡明。本研究在國內(nèi)首次在冠心病患者中探討了內(nèi)皮素系統(tǒng)和大動脈僵硬度的關(guān)系。

大內(nèi)皮素-1比內(nèi)皮素-1更加穩(wěn)定，半衰期更長，能比血循環(huán)中內(nèi)皮素-1水平更準(zhǔn)確地反映內(nèi)皮素的生成情況[23,24]。另外，有研究提示，與內(nèi)皮素-1相比，大內(nèi)皮素-1水平與血流動力學(xué)指標(biāo)、超聲心動圖指標(biāo)具有更好的相關(guān)性，與慢性心衰患者預(yù)后的相關(guān)性更好[25,26]。目前，大內(nèi)皮素-1已成為一項(xiàng)重要的心血管疾病指標(biāo)[14]。所以在本研究中，我們探討了大內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度在冠心病患者中的關(guān)系。

在本研究中，除了檢測大內(nèi)皮素-1，還檢測了多個(gè)重要的臨床指標(biāo)，包括年齡、血壓、hs-CRP[27]、腰圍、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白等。雖然在單因素分析中，包括大內(nèi)皮素-1在內(nèi)的多個(gè)指標(biāo)，如年齡、血壓、hs-CRP、腰圍、空腹血糖、血尿素氮、低密度脂蛋白等與頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度具有相關(guān)性，但多因素分析表明，在冠心病患者中只有年齡、平均動脈壓、血肌酐、Log脂蛋白（a）和糖化血紅蛋白與動脈僵硬度獨(dú)立相關(guān)，大內(nèi)皮素-1與動脈僵硬度沒有顯著的獨(dú)立相關(guān)性，這可能提示內(nèi)皮素系統(tǒng)可能不是影響冠心病患者動脈僵硬度的重要因素。本研究有助于了解在冠心病中內(nèi)皮素系統(tǒng)與動脈僵硬度的關(guān)系，對進(jìn)一步了解內(nèi)皮素與心血管疾病發(fā)生發(fā)展和預(yù)后具有一定的意義，也對進(jìn)一步了解大內(nèi)皮素-1的臨床意義有一定的價(jià)值。在本研究中，我們雖然嚴(yán)格控制了其他臨床情況對試驗(yàn)的影響，但樣本量偏小，可能尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

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The relationship between big ET-1 and arterial stiffness in patients of coronary artery disease

WANG Zhi-guang＊， Lü Na-qiang， LI Mu-wei， et al.＊Department of Cardiology， Henan Provincial People’s Hospital， Zhengzhou 450003， China

DANG Ai-min， E-mail：amdang@fuwaihospital.org

Objective To evaluate the association between big ET-1 and cf-PWV in CAD patients.Methods We enrolled 95 CAD patients and obtained plasma big ET-1， cf-PWV， blood pressure， CRP（C-reactive protein）， and cf-PWV.Multiple regression analyses were used to assess the relationships between big ET-1 and both PWVs.Results In this study， plasma big ET-1 positively correlated with age， blood pressure（SBP：systolic blood pressures， DBP： diastolic blood pressures， MAP： mean arterial blood pressure， PP： pulse pressure）， log hs-CRP， log big ET-1， waist circumference， fasting glucose， BUN（blood urea nitrogen） and LDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）.In multivariate analysis， the plasma big ET-1 levels were not significantly associated with cf-PWV in CAD patients（P＞0.05）.Conclusion In this study， we did not find a significant and independent relationship between plasma big ET-1 level and arterial stiffness measured by cf-PWV in CAD patients.More research may be needed.

Arterial stiffness； Big-endothelin； Pulse wave velocity

450003 河南省鄭州市，河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科（王志廣、李牧蔚、高傳玉）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院心血管病研究所阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科（呂納強(qiáng)、黨愛民）

黨愛民，E-mail：amdang＠fuwaihospital.org

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.008

R541.4

A

1672-5301（2014）09-0796－05

2014-06-30）