黃居敏，張普照，王芳，李，馮少俊，楊明

（江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004）

白僵菌的代謝產(chǎn)物及藥理活性研究進(jìn)展

黃居敏，張普照Δ，王芳，李，馮少俊，楊明

（江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004）

白僵菌為一種絲狀真菌，其代謝產(chǎn)物主要有毒素類、水解酶類、有機(jī)酸類等化合物，具有抗菌，抗病毒，降低膽固醇等多種藥理活性，本文對近年來白僵菌的代謝產(chǎn)物以及部分成分的藥理活性研究進(jìn)行了綜述，為白僵菌的藥用開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

白僵菌；代謝產(chǎn)物；化學(xué)成分；藥理活性

白僵菌是一種絲狀真菌，在真菌分類學(xué)上屬于半知菌亞門（Deuteromycotina）絲孢綱（Hyphomycetaces）叢梗孢目（Moniliales）叢梗孢科（Moniliaceae）白僵菌屬（Beauveria spp.）。目前文獻(xiàn)報道的白僵菌有球孢白僵菌（B.bassiana）、卵孢白僵菌（B.tenella）、白色白僵菌（B.alba）、蠕孢白僵菌（B.vermiconia）、黏孢白僵菌（B.velata）、多形白僵菌（B.amorpha）及蜘蛛白僵菌（B.araneara）［1］。白僵菌孢子接觸昆蟲后，在適宜的溫度條件下萌發(fā)，生長菌絲侵入蟲體內(nèi)，產(chǎn)生大量菌絲和分泌物，使昆蟲生病死亡，因此其常作為生物防治材料廣泛應(yīng)用于農(nóng)林業(yè)。白僵菌侵染昆蟲的過程相當(dāng)于固體發(fā)酵的過程，昆蟲為白僵菌的生長提供了良好的營養(yǎng)條件，白僵菌在昆蟲體內(nèi)生長過程中會產(chǎn)生一系列具有生物活性的次生代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物具有很高的藥用價值，因此白僵菌也是寶貴的藥用資源。白僵蠶是家蠶4～5齡幼蟲經(jīng)白僵菌感染僵化而死的干燥全蟲。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》即有白僵蠶的藥用記載?！侗静菥V目》對白僵蠶的功效進(jìn)行了全面總結(jié)，言僵蠶具有“散風(fēng)痰結(jié)核瘰疬，頭風(fēng)，風(fēng)蟲齒癰，皮膚風(fēng)瘡，丹毒作癢，痰癥癥結(jié)，婦人乳汁不通，崩中下血，小兒疳蝕鱗體，一切金瘡，療腫風(fēng)痔?！爆F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)白僵蠶具有抗凝、抗血栓、抗驚厥、抗癌、降糖、降脂等作用。臨床上多用于治療癲癇、頑固性頭痛等疾病。因此白僵菌的藥用價值應(yīng)當(dāng)引起重視。本文從白僵菌及其次生代謝產(chǎn)物和藥理活性著手，就其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為拓展白僵菌的應(yīng)用范圍和新藥開發(fā)提供新的思路。

1 化學(xué)成分

1.1 細(xì)胞毒素類 白僵菌在生長代謝過程中產(chǎn)生細(xì)胞毒素類化合物有環(huán)狀羧基肽白僵菌素類、類白僵菌素以及白僵菌交酯類和吡啶二羧酸等。

1.1.1 環(huán)肽類：白僵菌素beauvericin類：白僵菌素類母核為六元環(huán)羧酸肽，由三個D-α-羥基異戊酰基和N-甲基-L-苯丙氨酸殘基交替循環(huán)而成，其單體為（L）-N-甲基苯丙氨酸-（D）-（α）-羥基異戊酸。主要有白僵菌素（beauvericin）、白僵菌素A（beauvericin A）和白僵菌素B（beauvericin B）。它們具有抗真菌、殺蟲、抗腫瘤和誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡及抑制乙酰輔酶A、膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶等活性。Hamill［2］首次從球孢白僵菌的菌絲體中提取出了白僵菌素（beauvericin，BEA），并確定了其結(jié)構(gòu)（1）。白僵菌素耐熱，較穩(wěn)定，在100℃較穩(wěn)定，保持1 h仍具有毒性，可致細(xì)胞核變形，崩解［3］。Gupta等［4］于1995年從球孢白僵菌中分離得到白僵菌素A（2）和白僵菌素B（3）（圖1-B）。

Suzuki［5］從球孢白僵菌中分離出另一種類白僵菌素—球孢交酯bassianolide（4）（圖1-C），它是一種環(huán)狀四羧酸肽，其單體為（L）-N-甲基異亮氨酸-（D）-α-羥基異戊酸。

白僵菌交酯類：白僵菌交酯類為環(huán)四肽化合物，母核（圖1-A）。Grove等［6-9］從球孢白僵菌中分離得到了白僵菌環(huán)縮醇酸肽beauverolide A（5）、beauverolide B（6）、beauverolide Ba（7）、beauverolide C（8）、beauverolide Ca（9）、beauverolide D（10）、beauverolide E（11）、beauverolide Ea（12）、beauverolide F（13）、beauverolide Fa（14）、beauverolide H（15）、beauverolide I（16）、beauverolide Ja（17）、beauverolide Ka（18）、bauveriolide I（20）、beauveriolideⅡ（21）。日本學(xué)者［10］從球孢白僵菌FO-6979的液體培養(yǎng)基中分離得到bauveriolide I和bauveriolideⅢ（22），往培養(yǎng)基中加入氨基酸后又分離得到幾種紫外廣譜相似的白僵菌交酯，經(jīng)鑒定分別為beauveriolideⅣ（23）、bauveriolideⅤ（24）、beauveriolideⅥ（25）、beauveriolideⅦ（26）、beauveriolideⅧ（27）、beauveriolideⅨ（beauveriolide Fa）（28）。Jegorov等［11］從卵孢白僵菌中分離得到beauverolide L、La（19），見表1。

圖1 白僵菌素類化合物Fig.1 Structures of beauvericin compounds

表1 白僵菌交酯類結(jié)構(gòu)（5）-（28）Tab.1 Structures of beauverolide（5）-（28）

其他環(huán)肽類成分：Aline Mariade Vita-Marques等［12-14］從Beauveria felina中分離得到一系列環(huán)肽化合物，具體見（圖2，29-35）。廖志新等［15］從Beauveria feline發(fā)酵液的乙酸乙酯萃取物中分離得到8個結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)肽類化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定為felinains A-E，Antibiotic M6124，isarin及roseocardin（圖2，36-43）。

圖2 環(huán)肽類化合物Fig.2 Structures of cyclic peptide compounds

環(huán)脯丙二肽cyclo（prolylalanyl）即hexahydro-3-methylpyrrolo［1，2-a］pyrazine-1，4-dione（44），包括（3S，8aS）和（3S，8aR）兩種構(gòu)型。環(huán)異亮纈二肽cyclo（isoleucylvalyl）（45）：3-異脯基-6-（1-甲基丙基）-2，5-哌嗪二酮，同樣也包括（all，S）和（1's，3S，6S）兩種構(gòu)型。3，6-雙（1-甲丙基）-2，5-哌嗪二酮（46），見（圖2，44-46）。

1.1.2 含氮雜環(huán)化合物：含氮雜環(huán)化合物（47-53）見圖3。目前從球孢白僵菌和卵孢白僵菌中共分離出3種色素：卵孢素（oosporein）（47）、纖細(xì)素（tenellin）（48）和球孢菌素（bassianin）（49）。卵孢素是一聯(lián)苯醌類化合物，具有一定的類抗生素活性，可抑制蟲尸中的細(xì)菌繁殖。纖細(xì)素為3-（4，6-二甲基-E，E-辛-2，4-二烯醇）-1，4-二羥基-5（p-羥苯基）-2（1H）-吡哆酮；左旋纖細(xì)素（-）-tenellin（50）［16］。球孢菌素bassianin即3-（6，8-二甲基-E，E，E-癸-2，4，6-三烯?；?1，4-二羥基-5-（羥苯基）-2（1H）吡哆酮，具有類抗生素活性。此外，Jeff［17］發(fā)現(xiàn)這3種色素均可破壞紅細(xì)胞的細(xì)胞膜，抑制膜上ATP酶的活性，從而損傷細(xì)胞功能。

圖3 含氮雜環(huán)化合物Fig.3 Nitrogen containing heterocyclic compouds

此外還有球孢毒素（bassiatin）4-甲基-6-異丙基-3-（苯甲基）-2，5-嗎啉二酮（51）［18］，日本學(xué)者［19］從Beauveria bassiana的菌絲塊中分離得到環(huán)吡啶啉pyridomacrolidin（52）和pyridovericin（53）。

1.1.3 含氧雜環(huán)化合物：含氧雜環(huán)化合物（53-57）見圖4。研究人員將Beauveria bassiana置于低氮環(huán)境中培養(yǎng)，意外地得到了呋喃類代謝產(chǎn)物cephalosporolides E（54）和F（55），同時發(fā)現(xiàn)了（＋）-bassianolone（56）和一種新的呋喃類化合物（57）。其中，（＋）-bassianolone是cephalosporolides E和F抗菌作用的前體化合物［20］。

圖4 含氧雜環(huán)化合物Fig.4 Oxygen containing heterocyclic compouds

1.1.4 麥角甾醇：麥角甾醇又稱麥角固醇，是脂溶性維生素的前體，是真菌細(xì)胞膜的重要組分。它在確保膜結(jié)構(gòu)的完整性與膜結(jié)合酶的活性及膜的流動性、細(xì)胞活力、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)确矫嫫鹬匾饔?。謝翎等［21］以三氯甲烷作溶劑，在浸提比為1∶250（g／mL）時，經(jīng)超聲處理30min，從球孢白僵菌中提取得到麥角甾醇。每克菌絲可獲得7mg左右的麥角甾醇。

1.1.5 其它：白僵菌代謝過程中還可以產(chǎn)生其他細(xì)胞毒素，樊金華等［22］用乙酸乙酯對白僵菌液體發(fā)酵物進(jìn)行萃取，將粗提物利用硅膠色譜分離，通過GC／MS測定各組分化學(xué)成分，得到組分2-哌啶酮（C5H9NO）（58），2-香豆?jié)M酮（59）、六氫化-吡咯環(huán)［1，2-a］吡嗪-1，4-二酮（60）。

安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)蟲生真菌研究中心首次發(fā)現(xiàn)了卵孢白僵菌的近似品種——多形白僵菌B.amorpha。主要含兩種活性成分：6-甲基-1′，2′，4′-三羥基-苯基-1-O-D-4-甲基葡萄糖甙（61）和（4R，6R）-3，4，6-三羥基-2-甲基環(huán)己烯-2-酮（62），經(jīng)活性篩選表明這兩種成分具有清除自由基作用［23］。

Yamazaki Hiroyuki等［24］從Beauveria bassiana TPU942中分離得到一種新的Dibenz［b，e］oxepine衍生物——1-Hydroxy-10-methoxy-dibenz［b，e］oxepin-6，11-dione（63），該化合物是第七個從天然產(chǎn)物中分離得到的Dibenz［b，e］oxepine類化合物。Satoko Zenita等［25］從Beauveria feline QN22047的培養(yǎng)液中分離得到新化合物gerfelin（64）。

圖5 其他化合物Fig.5 Other compounds

1.2 水解酶類 白僵菌對宿主的侵染是機(jī)械壓力和酶共同作用的結(jié)果，昆蟲體壁的主要組分是蛋白質(zhì)，幾丁質(zhì)、脂類等物質(zhì)，因此孢子在萌發(fā)和入侵時均要產(chǎn)生許多酶類來降解昆蟲體表皮，以完成侵染過程，主要包括幾丁質(zhì)酶、蛋白水解酶、脂酶、淀粉酶及酯酶等。其中蛋白質(zhì)酶和幾丁質(zhì)酶被認(rèn)為是與毒力相關(guān)的酶。研究表明，球孢白僵菌侵入昆蟲體壁的第一步就是釋放蛋白酶，其中起重要毒力作用的是一種堿性蛋白酶——Pr1（類枯草桿菌蛋白酶）［26］。幾丁質(zhì)酶也是白僵菌入侵昆蟲過程中的一種重要酶。球孢白僵菌入侵昆蟲后首先產(chǎn)生蛋白酶降解表皮蛋白，使幾丁質(zhì)完全暴露出來，進(jìn)而產(chǎn)生大量幾丁質(zhì)酶，將表皮幾丁質(zhì)降解，有利于白僵菌穿透表皮進(jìn)入蟲體完成侵染過程。

1.3 有機(jī)酸類 研究人員在球孢白僵菌和卵孢白僵菌培養(yǎng)液中均發(fā)現(xiàn)了草酸。此外，在卵孢白僵菌的培養(yǎng)液中還發(fā)現(xiàn)了類草酸晶體和檸檬酸。這些有機(jī)酸在孢子入侵過程中發(fā)揮重要作用，且草酸和檸檬酸在致死寄主過程中具有明顯的協(xié)同作用。

2 藥理活性

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，該菌具有抗菌、抗病毒、抗抑郁、降低膽固醇和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。

2.1 抗菌、抗病毒 研究表明，環(huán)肽類及縮酚酸肽類物質(zhì)多具有抗菌抗病毒作用［27］。由此可見，白僵菌中的多種次生代謝產(chǎn)物都具有抗菌、抗病毒作用。其中，白僵菌素具有抗菌、抗病毒作用，對革蘭氏陽性菌、綠膿桿菌、霉菌有中等強(qiáng)度的抑制作用［28］。此外，白僵菌素還具有抗瘧原蟲和結(jié)核菌活性［29］。研究發(fā)現(xiàn)，卵孢素對革蘭氏陽性菌有較好的抑制作用，而對革蘭氏陰性菌效果較差。卵孢素也可以抑制Herpes simplex virus病毒—ⅠDNA聚合酶的活性，從而抑制病毒［30］。卵孢素還可以通過還原反應(yīng)改變蛋白質(zhì)和氨基酸上的巰基，從而使酶失活或者抑制ATPase活性［31-33］。球孢交酯類具有抗菌殺蟲作用，其中球孢交酯bassianolide具有類抗生素活性［5］。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡和抗癌作用 白僵菌素具有誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡的作用，對肝癌、肺癌和人白血病細(xì)胞等有誘導(dǎo)凋亡作用，因此認(rèn)為白僵菌素具有抗癌活性［34-37］。白僵菌素的細(xì)胞凋亡作用與Bcl-2家族蛋白質(zhì)、細(xì)胞色素C和半胱天冬酶3有關(guān)。白僵菌素能使線粒體膜的跨膜電位衰變功能失常，氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致線粒體膨脹，Ca2＋在線粒體的滯留時間減少。白僵菌素還可抑制細(xì)胞色素P450酶，與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用。白僵菌素作為一種離子載體刺激Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)，增強(qiáng)Ca2＋－Cl－交換。另一方面，抑制L型Ca2＋通道，阻礙腸道平滑肌的收縮。以白血病細(xì)胞為例，其作用機(jī)制主要是白僵菌素引起胞外Ca2＋內(nèi)流，使得胞內(nèi)Ca2＋水平升高，從而引發(fā)未知信號系統(tǒng)導(dǎo)致線粒體釋放細(xì)胞色素C，細(xì)胞色素C激發(fā)半胱天冬酶3，觸發(fā)細(xì)胞凋亡［38-47］。此外，Shin等［48］報道白僵菌素是體外抑制艾滋病毒HIV-1整合酶最有效的六元縮肽。

2.3 降低膽固醇和抗動脈粥樣硬化作用 白僵菌素、白僵菌素A、白僵菌素B具有乙酰輔酶A膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制作用，能強(qiáng)效特異性地抑制鼠肝臟微體中膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活性，從而降低膽固醇［49］。白僵菌交酯類化合物能抑制小鼠巨噬細(xì)胞ACAT活性，阻斷膽甾醇酯的合成，從而抑制脂滴形成。此外，研究還發(fā)現(xiàn)白僵菌交酯Ⅰ和Ⅲ具有抗動脈粥樣硬化作用［50］。

2.4 抗抑郁作用 周蘭蘭等［51］研究了白僵菌的活性代謝產(chǎn)物（BCEF）對單胺氧化酶的抑制作用，提示其具有一定的抗抑郁作用。進(jìn)而采用了未預(yù)知的慢性應(yīng)激實驗、育亨賓毒性實驗、5-羥色胺酸誘導(dǎo)甩頭實驗等多種模型研究BCEF抗實驗性抑郁作用及可能的作用機(jī)制。結(jié)果表明，BCEF對多種抑郁模型均有一定的抗抑郁作用，其作用機(jī)制可能與NE、5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)功能增強(qiáng)有關(guān)［52］。

3 結(jié)語

大量研究表明，昆蟲病原真菌是最有可能從中發(fā)現(xiàn)新型藥物先導(dǎo)化合物的類群之一［53-55］。在農(nóng)業(yè)生防方面，白僵菌主要被用作殺蟲劑，且研究較為成熟。但隨著白僵菌體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其藥理活性的不斷深入研究，顯示白僵菌在醫(yī)藥領(lǐng)域具有巨大的潛力。目前對白僵菌的化學(xué)成分及藥理研究多停留在其發(fā)酵液的萃取物上，且研究多集中在球孢白僵菌和卵孢白僵菌，對其它幾種類型白僵菌的研究相對較少。其次，對于白僵菌的藥理活性研究主要集中在白僵菌素、白僵菌交酯類、卵孢素等少數(shù)次生代謝產(chǎn)物上，且缺乏對藥理活性成分的作用機(jī)制研究。因此有必要系統(tǒng)地認(rèn)識白僵菌的藥用價值。

目前，白僵菌主要是通過侵染宿主，與宿主共生后形成特有的有性型生物從而發(fā)揮藥效，如白僵蠶和球孢蟲草。白僵蠶在臨床上被廣泛用于治療癲癇，可以看作由蠶體、體內(nèi)殘留的桑葉及白僵菌組成，但文獻(xiàn)沒有關(guān)于這3者單獨抗癲癇作用的記載。因此白僵菌在家蠶體內(nèi)產(chǎn)生的特有成分或許才是抗癲癇作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。白僵菌侵染家蠶的過程相當(dāng)于固體發(fā)酵的過程，家蠶自身為白僵菌的生長提供培養(yǎng)基，這種發(fā)酵過程不同于以往研究白僵菌體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其藥理活性時的培養(yǎng)方法。大量的文獻(xiàn)已證實不同發(fā)酵模式、不同培養(yǎng)基對微生物代謝產(chǎn)物影響較大。白僵菌侵染家蠶的過程提示我們研究蠶體內(nèi)的白僵菌代謝產(chǎn)物不能按傳統(tǒng)的微生物代謝產(chǎn)物的研究方法，即先分離菌種，后在固體或液體培養(yǎng)基上發(fā)酵，再按傳統(tǒng)的天然藥物化學(xué)方法開展研究。白僵菌離開賴以生存的特有培養(yǎng)基—蠶體，通過離體培養(yǎng)的白僵菌發(fā)酵液中的代謝產(chǎn)物并不一定是白僵菌在家蠶體內(nèi)生長過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，因為2者的發(fā)酵模式和培養(yǎng)基不一樣。因此應(yīng)當(dāng)把白僵菌和家蠶看作一個整體，利用色譜技術(shù)剔除蠶體內(nèi)自身化學(xué)成分，找到白僵菌在蠶體內(nèi)生長過程中產(chǎn)生的特有代謝產(chǎn)物，依此指導(dǎo)后續(xù)代謝產(chǎn)物的分離。

球孢蟲草是以柞蠶蛹為寄主的一種蟲草，其無型性為球孢白僵菌（Beauveria bassiana），與白僵蠶的無性型為同一種。球孢蟲草作為一個尚未開發(fā)的新種，未見其化學(xué)成分及生物學(xué)活性報道。然而，冬蟲夏草由于其嚴(yán)格的寄生性、特殊的生長地理環(huán)境以及人為對天然蟲草的過度采集、蟲草生態(tài)環(huán)境的破環(huán)，導(dǎo)致野生蟲草資源產(chǎn)量相當(dāng)有限，藥源奇缺，價格昂貴。如能以球孢蟲草代替冬蟲夏草，可以將害蟲變廢為寶，同時對我國藥食用真菌資源的保護(hù)以及開發(fā)利用將具有非常重要的意義。

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（編校：吳茜，劉冬梅）

Advanced studies on metabolites and pharmacological of Beauveria bassiana

HUANG Ju-min，ZHANG Pu-zhaoΔ，WANG Fang，LIYang，F(xiàn)ENG Shao-jun，YANGMing

（Key Laboratory Modern Preparation of TCM，Ministry of Education，Jiangxi University of TCM，Nanchang 330004，China）

Beauveria bassiana is a kind of filamentous fungi.Itsmainmetabolites including toxins，hydrolytic enzymes，organic acids，and so on，among which possess antibacterial，antiviral，lower cholesterol and other pharmacological activities.In this paper，the chemical composition and pharmacological activity research of Beauveria bassiana in recent years were reviewed to provide the scientific basis for itsmedicinal development.

Beauveria bassiana；metabolites；chemical constituents；pharmacological activity

R932

A

1005－1678（2014）09－0167－07

江西省自然科學(xué)基金（20142BAB215067，2008GQY0109）；江西省研究生創(chuàng)新基金（YC2014-S276）

黃居敏，女，碩士研究生，專業(yè)方向：中藥藥劑學(xué)，E-mail：563307607＠qq.com；張普照，通信作者，男，博士，講師，專業(yè)方向：蟲類中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E-mail：zhpuzh＠163.com。