高春燕，陳麗曼，英俊岐，馬樹燦

（河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科，河北衡水053000）

三種藥物（替米沙坦、氫氯噻嗪、左旋氨氯地平）小劑量聯(lián)合治療中老年非杓型高血壓的療效觀察

高春燕，陳麗曼，英俊岐，馬樹燦

（河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科，河北衡水053000）

目的觀察替米沙坦、氫氯噻嗪及左旋氨氯地平小劑量聯(lián)合降壓和逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓的療效。方法選擇河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院2011年5月～2013年12月收治的135例非杓型高血壓患者，采用隨機(jī)數(shù)字表的方法隨機(jī)分3組，每組45例。觀察組晨服替米沙坦40mg及氫氯噻嗪10mg，晚服左旋氨氯地平2.5mg；對(duì)照A組晨服替米沙坦40～80mg；對(duì)照B組晚服左旋氨氯地平2.5～5mg。檢測(cè)所有患者血壓動(dòng)態(tài)，比較各組療效、逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓的比例及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療8周后，觀察組及對(duì)照A、B組的總有效率分別為93.33%、77.78%、75.56%，觀察組與對(duì)照組A、B比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與治療前比較，3組治療后血壓均顯著下降（P＜0.05），而觀察組血壓下降顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組將非杓型血壓逆轉(zhuǎn)為杓型的比例為82.22%，顯著優(yōu)于對(duì)照A組（37.78%），對(duì)照B組（60.00%）（P＜0.01），且對(duì)照A、B組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.22%，顯著低于對(duì)照A組（6.67%）、對(duì)照B組（8.89%）（P＜0.05）。結(jié)論替米沙坦、氫氯噻嗪及左旋氨氯地平小劑量聯(lián)合能更好地控制24h血壓，逆轉(zhuǎn)非杓型血壓，其療效及安全性均優(yōu)于單藥治療。

左旋氨氯地平；替米沙坦；氫氯噻嗪；小劑量；聯(lián)合降壓；非杓型高血壓

近些年，隨著人們生活環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的變化，高血壓的患病率逐年上升，最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示我國(guó)高血壓患者約有2億人，約占世界高血壓總?cè)藬?shù)的1／5〔1〕，高血壓防治任務(wù)仍非常艱巨。目前，聯(lián)合用藥已成為治療中、重度原發(fā)性高血壓的共識(shí)，指南提出了3藥聯(lián)合治療方案，二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（calcium antagonists，CCB）＋血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonists，ARB）＋噻嗪類利尿劑3藥聯(lián)合方案最為常用〔1〕。對(duì)于輕中度高血壓患者，3藥聯(lián)合是否也優(yōu)于單藥治療？本研究旨在比較3種藥物（替米沙坦、氫氯噻嗪、左旋氨氯地平）小劑量聯(lián)合與單藥降壓及逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院2011年5月～2013年12月門診及住院非杓型高血壓患者135例，采用隨機(jī)數(shù)字表的方法隨機(jī)分為3組，每組45例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2010年中國(guó)高血壓防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜180 mmHg，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）91～109mmHg；③年齡＞45歲者；④所選病例均囑其停降壓藥2周以上或?yàn)槲唇?jīng)治療者；⑤所有病例進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，均為非杓型高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外繼發(fā)性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病和影響脈壓的疾病患者；②除外杓型血壓，超杓型血壓及清晨高血壓患者。本實(shí)驗(yàn)得到所有患者知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量方法：采用美國(guó)航空實(shí)驗(yàn)的90217型（spacelabs，Inc）無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀。袖帶束縛于受試者左上臂，休息15～30min后啟動(dòng)第1次血壓測(cè)定，進(jìn)行晝（06∶00～22∶00）夜（22∶00～06∶00）24 h監(jiān)測(cè)，每30 min自動(dòng)測(cè)壓1次，保持日常工作和活動(dòng)，袖帶充氣時(shí)被測(cè)肢體保持安靜。24 h有效數(shù)據(jù)＞85%，每小時(shí)有效讀數(shù)無(wú)缺漏。排除不符合上述判讀血壓時(shí)間和讀數(shù)者。測(cè)得如下參數(shù)：24 h平均收縮壓（24 h systolic blood pressure，24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 h diastolic blood pressure，24 hDBP）；白天平均收縮壓（daytimemean systolic blood pressure，dMSBP）、白天平均舒張壓（daytime mean diastolic blood pressure，dMDBP）；夜晚平均收縮壓（nighttime meansystolic blood pressure，nMSBP）、夜晚平均舒張壓（night diastolic blood pressure，nMDBP）；計(jì)算SBP晝夜差值百分比＝（dSBP－nSBP）／dSBP×100%（非杓型血壓：SBP晝夜差值百分比＜10%［2］）。

1.2.2 給藥方案：觀察組（聯(lián)合治療組）晨服替米沙坦（浙江金立源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20041252）40mg和氫氯噻嗪（山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20058629）10mg，晚服左旋氨氯地平（施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H19991083）2.5mg；對(duì)照A組（替米沙坦組）晨服替米沙坦40 mg，2周后血壓未達(dá)標(biāo)者加量至80mg；對(duì)照B組（左旋氨氯地平組）晚服左旋氨氯地平2.5mg，2周后血壓未達(dá)標(biāo)者加量至5mg；共觀察8周。清晨服藥時(shí)間為7∶00～10∶00，晚上服藥時(shí)間為19∶00～22∶00。治療過(guò)程中，觀察患者是否有不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.3 療效判定：按衛(wèi)生部制定的心血管藥物臨床研究指導(dǎo)原則評(píng)定［3］。①顯效：DBP下降≥10 mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；②有效：DBP下降雖未達(dá)到10 mmHg但降至正?；蛳陆?0～19mmHg，或SBP下降＞30mmHg；③無(wú)效：治療后血壓未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率＝顯效率＋有效率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，治療前后用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)，樣本率的比較采用卡方檢驗(yàn)分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01為差異有極統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 比較3組病例性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表1）。

表1 一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of the general clinical data

2.2 動(dòng)態(tài)血壓和血壓節(jié)律的變化2.2.1 治療后血壓的變化：治療8周后，3組治療后血壓均明顯下降（P＜0.05），而觀察組血壓下降優(yōu)于對(duì)照組A、B組（P＜0.05）；對(duì)照A、B組之間治療后的降壓幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。

表2 3組治療前后血壓的變化（mmHg）Tab.2 The comparison of blood pressure in three groups（mmHg）

2.3 血壓節(jié)律的變化 觀察組將非杓型血壓逆轉(zhuǎn)為杓型的比例為82.22%（37／45），對(duì)照A組的逆轉(zhuǎn)率為37.78%（17／ 45），對(duì)照B組逆轉(zhuǎn)率為60.00%（27／45）。觀察組與對(duì)照組A、B比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），對(duì)照A組與B組間亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表3）。

表3 3組血壓節(jié)律的變化［n（%）］Tab.3 Comparison of rhythm of blood－pressure in three groups［n（%）］

2.4 降壓療效比較 經(jīng)治療8周后，3組的總有效率分別為93.33%、77.78%、75.56%，觀察組與對(duì)照組A、B比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 3組降壓療效比較［n（%）］Tab.4 Comparison of the effectiveness of three groups［n（%）］

2.5 3組不良反應(yīng)比較 觀察組有1例出現(xiàn)輕微頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.22%；對(duì)照A組有頭昏2例，咳嗽1例，發(fā)生率為6.67%；對(duì)照B組有輕微下肢水腫2例，頭痛1例，面部潮紅1例，發(fā)生率為8.89%。觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明［4-5］，聯(lián)合用藥是降壓達(dá)標(biāo)的核心策略。不同類型的降壓藥聯(lián)合，能通過(guò)疊加效應(yīng)，有效降壓，降壓效果約為單藥劑量加倍效果的5倍。還能發(fā)揮藥物的協(xié)同及互補(bǔ)作用，減少用藥劑量，抵消不良反應(yīng)，保護(hù)靶器官。有研究表明［6］，對(duì)于靶器官損害，非杓型高血壓患者明顯重于杓型高血壓患者。有研究證明非杓型高血壓心腦血管病的患病率和急性事件的病死率明顯增加〔7〕。

替米沙坦是一種高選擇性的非肽類ARB，其半衰期是ARB中最長(zhǎng)的，可達(dá)48 h，耐受性與安慰劑相似，能平緩、持續(xù)、安全、有效降壓，明顯改善慢性心功能不全患者的心功能，有獨(dú)特的改善代謝綜合征的作用，對(duì)多器官有保護(hù)作用，對(duì)血糖和血脂亦無(wú)影響［8-9］。氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿劑，早期降壓與降低循環(huán)血容量有關(guān)，之后與減少血管壁鈉離子濃度有關(guān)。郭藝芳等研究表明［10］，噻嗪類利尿劑可明顯降低夜間血壓且使血壓的晝夜節(jié)律由非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹汀Ｗ笮甭鹊仄綖殚L(zhǎng)效CCB，口服吸收緩慢，谷峰比值高。非杓型高血壓患者晚服左旋氨氯地平不但能明顯著提高患者的夜間血壓達(dá)標(biāo)率，且對(duì)全天和白天血壓的控制也有較好的效果［11］。

小劑量氫氯噻嗪對(duì)代謝影響極小，與ARB聯(lián)用能明顯增加ARB的降壓效果［1］，和替米沙坦聯(lián)用可減少低血鉀等不良反應(yīng)。CHIEF研究［12-13］表明，小劑量長(zhǎng)效CCB聯(lián)合ARB初始治療高血壓患者，能顯著提高血壓控制率。ARB可消除CCB導(dǎo)致的踝部水腫，還可部分阻斷CCB引起的反射性交感神經(jīng)張力增加及心率加快的副作用［14］。左旋氨氯地平能直接擴(kuò)張動(dòng)脈，替米沙坦可同時(shí)擴(kuò)張、靜脈，2者聯(lián)用協(xié)同降壓效果更佳。FEVER［15］研究證明，左旋氨氯地平和氫氯噻嗪聯(lián)合降壓可減少患者腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于對(duì)照A、B組（77.78%、75.56%）。聯(lián)合治療組逆轉(zhuǎn)非杓型血壓的比例為82.22%，與單藥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），左旋氨氯地平組逆轉(zhuǎn)率為60.00%，優(yōu)于替米沙坦組（37.78%），差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明替米沙坦、氫氯噻嗪和左旋氨氯地平小劑量聯(lián)合用藥及晚服左旋氨氯地平均能有效逆轉(zhuǎn)非杓型血壓，但小劑量聯(lián)合用藥效果更佳。

綜上所述，替米沙坦、氫氯噻嗪和左旋氨氯地平小劑量聯(lián)合能更好地控制24 h血壓，且能更好地逆轉(zhuǎn)非杓型血壓，其療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于單藥治療，從而更有效地保護(hù)心、腦、腎等靶器官，值得臨床推廣。

［1］ 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579-616.

［2］Tsivgoulis G，Vemmos KN，Zakopoulos N，et al.Association of blunted nocturnal blood pressure dip with intracerebral hemorrhage［J］.Blood Press Monit，2005，10（4）：189-195.

［3］ 劉國(guó)仗，胡大一，陶萍，等.心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議［J］.中華心血管病雜志，1998，26（1）：5-11.

［4］Wald DS，Law M，Morris JK，et a1.Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressureMeta-analysis on 11000 participants from 42 trials［J］.Am JMed，2009，122（3）：290-300.

［5］ 吳海英.高血壓的規(guī)范治療［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12（10）：1754.

［6］Giles T.Relevance of blood pressure variation in the circadian onset of cardiovascular events［J］.JHypertens，2005，23（Suppl）：35-39.

［7］REKHVIASHVILIA，TSINAMDZGVRISHVILI B，CHKHETIA M，et al.Relationship of24-hour blood pressure rhythm with endothelial function and blood rheology［J］.Georgian Med News，2008（159）：21-26.

［8］ 中國(guó)國(guó)家處方集編輯委員會(huì).中國(guó)國(guó)家處方集［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：250-251.

［9］ 趙艷，韓寧，趙洪民.替米沙坦不同給藥時(shí)間治療各種高血壓類型療效研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14（4）：1101.

［10］郭藝芳，張海燕.血壓的生物節(jié)律與高血壓的時(shí)間治療學(xué)［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2007，28（7）：7-9.

［11］ 孫寧玲，喜楊，荊珊，等.左旋氨氯地平的時(shí)間藥理學(xué)對(duì)糾正老年非杓型高血壓的作用［J］.中華高血壓雜志，2007，15（1）：26-29.

［12］ 王文，馬麗嬡，劉明波，等.初始低劑量氨氯地平加替米沙坦或復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療對(duì)高血壓患者血壓控制率影響的階段報(bào)告［J］.中華心血管病雜志，2009，37：701-707.

［13］WangW，Ma L，Zhang Y，et a1.The combination of amlodipine and angiotensin receptor blocker or diuretics in high-risk hypertensive patients：rationale，design and baseline characteristics［J］.J Hum Hypertens，2011，25：271-277.

［14］中國(guó)血壓測(cè)量工作組.中國(guó)血壓測(cè)量指南［J］.中華高血壓雜志，2011，19：1101-1115.

［15］Liu L，Zhang Y，Liu G，et a1.The felodipine event reduction（FEVER）study：a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients［J］.Jhypertens，2005，23：2157-2172.

（編校：王儼儼）

Efficacy of combination of three drugs（telm isartan，hydrochlorothiazide，levo-am lodipine）in small doses on m iddle-aged and elderly non-dipper hypertension

GAO Chun-yan，CHEN Li-man，YING Jun-qi，MA Shu-can

（First Department of Geratology，Harrison International Peace Hospital Affiliated to Hebei Medical University，Hengshui053000，China）

ObjectiveTo observe effect of a small dose of telmisartan combined antihypertensive and reversal of non-dipper blood pressure，hydrochlorothiazide and Levo-am lodipine.Methods135 caseswere chosen in Harrison international peace hospital affiliated of Hebeimedical university outpatient and inpatient non-dipper hypertensive patients and randomly divided into three groupswith random number table：observation group（n＝45）took telmisartan 40mg and hydrochlorothiazide 10mg in themorning，and took levo-am lodipine 2.5mg in the evening；control group A（n＝45）took telmisartan 40～80 mg in the morning；control group B（n＝45）took levo-amlodipine 2.5～5 mg in the evening.Ambulatory blood pressure was monitored，curative effect，the reversal of non-dipper blood pressure and adverse reactions were compared before treatment and after eight weeks of treatment.ResultsAfter eightweeks treatment，the total effective rate of observation group and control group A and B was 93.33%，77.78%and 75.56%，respectively，and the difference among three groupswas statistically significant（P＜0.05）.Compared with before treatment，blood pressure of three groupswere significantly decreased after treatment（P＜0.05），and blood pressure of observation group decreased more than that of control group（P＜0.05）；the reversal ratio of non-dipper blood pressure was 82.22%in observation group，which was significantly better than 37.78%in control group A and 60.00%in control group B（P＜0.01），and the difference was statistically significant between control A and B（P＜0.01）；the adverse reactionswas2.22%in observed group，which was lower than 6.67%in control group A and 8.89%in control group B，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionCombination of small doses of telmisartan，hydrochlorothiazide and levo-am lodipine can better control 24h blood pressure，and reverse non-dipper blood pressure，the efficacy and safety of it are superior tomonotheray.

levo-amlodipine；telmisartan；hydrochlorothiazide；small doses；combined antihypertensive；non-dipper blood pressure

R544.1

A

1005－1678（2014）09－0143－03

河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（13277761D）；河北省衡水市科技與研究發(fā)展項(xiàng)目（12004A）

高春燕，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：老年心腦血管疾病及退行性疾病，E-mail：hsgaochunyan＠sina.com。