廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，李運(yùn)景，盧榮枝，趙偉國

（中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東中山528403）

?？颂婺嶂委烴SCLC的有效性：基于病理學(xué)類型與ECOG評分的M eta分析

廖礎(chǔ)欣，劉銳鋒，李運(yùn)景，盧榮枝，趙偉國

（中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東中山528403）

目的系統(tǒng)評價(jià)?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的不同組織病理學(xué)類型與ECOG評分差異的臨床有效性。方法收集國內(nèi)外?？颂婺嶂委烴SCLC的臨床治療性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，用Revman5.2進(jìn)行meta分析。結(jié)果腺癌vs鱗癌納入了8篇研究，固定效應(yīng)M-H分析合并效應(yīng)優(yōu)勢比OR＝2.46，P＝0.0005；ECOG評分：0～1 vs 2～4和0～2 vs 3～4 2個(gè)亞組分別納入研究6篇和3篇，均存在異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)M-H分析合并效應(yīng)分別是RR＝1.20，P＝0.15和RR＝1.77，P＝0.09。結(jié)論埃克替尼治療NSCLC的有效性腺癌比鱗癌更敏感；ECOG評分高低不影響治療的有效性，但仍可擴(kuò)大研究樣本進(jìn)行分析。

埃克替尼；NSCLC；組織病理學(xué)類型；ECOG評分；臨床有效性；Meta分析

?？颂婺幔↖cotinib）是具有中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向高效特異性的EGFR-TKI抗癌新藥，其理化特性、作用機(jī)理及其治療NSCLC的臨床有效性等方面均可與國外同類藥物吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）媲美，其安全性等方面甚至優(yōu)于上述2種藥物［1-2］。

較多的基于自身前后對照的臨床試驗(yàn)研究表明，?？颂婺嶂委烴SCLC的客觀有效性（ORR）和疾病控制率（DCR）均達(dá)到了較高的水準(zhǔn)［3-10］。除了?？颂婺岜旧淼挠行酝?，影響其臨床有效性的因素應(yīng)當(dāng)包括個(gè)體差異，如年齡、性別、遺傳特征和生活行為（如吸煙）等［3，5，10］；NSCLC的性質(zhì)，如腫瘤的組織病理學(xué)類型、臨床分期、ECOG評分（美國東部腫瘤協(xié)作組評分，Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）；埃克替尼與其他腫瘤藥物的相互作用或其他輔助治療藥物的相互作用，也可能會(huì)影響其臨床治療的有效性，以上因素均值得研究?；谏鲜鲈蚣捌洚?dāng)前臨床研究進(jìn)展，本文從組織病理學(xué)類型與ECOG評分的角度探討?？颂婺岬呐R床治療的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與納入 通過因特網(wǎng)檢索世界主要文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，重點(diǎn)是中文數(shù)據(jù)庫，因?yàn)榘？颂婺峋哂兄袊灾髦R(shí)產(chǎn)權(quán)，中文文獻(xiàn)較多。主要文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)（Wangfan Data）、維普網(wǎng)（VIP）、Pubmed及其鏈接的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、CBM和Cochrane圖書館隨機(jī)對照試驗(yàn)資料庫等數(shù)據(jù)庫。

搜索關(guān)鍵詞或主題詞主要包括Icotinib、埃克替尼、NSCLC和非小細(xì)胞肺癌等。參照預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后獲得相關(guān)文獻(xiàn) 8篇納入腺癌 vs鱗癌分析［3，6，7，10，12-15］，6篇［3，6，10，13-15］與3篇［4，12，17］研究分別納入ECOG評分的2個(gè)亞組分析。

1.2 研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有納入研究的腫瘤病例均為原發(fā)性，有完整的病理分類和治療前有完整的ECOG評分?jǐn)?shù)據(jù)，所有研究必須有完整的臨床對照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但不限于隨機(jī)臨床對照實(shí)驗(yàn)（Randomized Clinical Trials，RCTs），考慮到埃克替尼在國內(nèi)應(yīng)用于臨床的時(shí)間并不太長，因此，納入的研究未考慮年齡、性別、腫瘤分級(jí)和前期用藥等臨床干預(yù)情況。不符合上述要求的研究，在對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)均一一排除或排除后進(jìn)行亞組分析。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法 研究的質(zhì)量評價(jià)主要從7個(gè)方面進(jìn)行，分別包括隨機(jī)、隱藏、雙盲、結(jié)局評價(jià)、非終點(diǎn)結(jié)局、挑選性報(bào)告和其他偏倚。將每一個(gè)研究的評價(jià)輸入Revman5.2進(jìn)行評價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)研究的需要與目的要求，設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表，整合全部納入研究中的數(shù)據(jù)及文本敘述中提及到的相應(yīng)的數(shù)據(jù)，由2人相互核對后確定，這些數(shù)據(jù)包括每一個(gè)研究中涉及的病理類型即腺癌和鱗癌的總?cè)藬?shù)和治療后的有效與無效人數(shù)，各研究的ECOG評分分級(jí)人數(shù)，根據(jù)研究需要，將ECOG評分?jǐn)?shù)據(jù)劃分為不同等級(jí)。將所得到的數(shù)據(jù)分別輸入Meta分析軟件Revman5.2，異質(zhì)性檢驗(yàn)以I2＝50為臨界值，當(dāng)P≤0.1且I2≥50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）表示，發(fā)表偏倚繪制倒漏斗圖進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量綜合評價(jià) 作為治療性研究，倫理等問題是首先需要考慮的，因此，納入的研究偏倚主要存在的問題是選擇偏倚和實(shí)施偏倚，主要包括隨機(jī)、分配隱藏與雙盲等（見圖1）。

圖1 納入研究的偏倚來源及綜合風(fēng)險(xiǎn)構(gòu)成比Fig.1 Constituent ratio of bias sources and comprehensive risk on the included study

2.2 病理組織學(xué)類型與療效 8個(gè)研究無異質(zhì)性（P＝0.29，I2＝17%＜40%，見圖2），研究偏倚漏斗圖對稱（見圖3），故采用固定效應(yīng)的M-H分析方法，合并效應(yīng)優(yōu)勢比OR為 2.46，95%CI為1.49～4.08，P＝0.0005，表明?？颂婺嶂委烴SCLC腺癌的臨床效果優(yōu)于鱗癌。

圖2 晚期NSCLC腺癌vs鱗癌的森林圖Fig.2 The forestmap of late stage NSCLC adenocarcinoma vs squamous cell carcinoma

圖3 晚期NSCLC腺癌vs鱗癌的研究偏倚Fig.3 The study bias of late stage NSCLC adenocarcinoma vs squamous cell carcinoma

2.3 ECOG評分與臨床效果 ECOG評分多用于判定患者的活動(dòng)能力，包括工作能力和生活能力等，同時(shí)ECOG也部分地反映了患者的健康狀況，因此，將ECOG評分劃分為二分類變量評判?？颂婺釋SCLC的療效。

2.3.1 ECOG評分0～1 vs評分2～4：ECOG評分0～1，表明患者活動(dòng)能力很好，但由于評分方法或多或少地帶有主觀性，圖2顯示ECOG評分0～1 vs評分2～4存在一定的異質(zhì)性，I2＝47%＞40%，P＝0.15＞0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)的M-H分析方法，盡管合并效應(yīng)危險(xiǎn)比RR為1.20，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，合并效應(yīng)菱形穿過RR＝1（見圖4）；研究存在偏倚（見圖5）。

圖4 ECOG評分0-1 vs ECOG評分2-4的森林圖Fig.4 The forestmap of ECOG score 0-1 vs 2-4

圖5 ECOG評分0-1 vs ECOG評分2-4的研究偏倚Fig.5 The study bias of ECOG score 0-1 vs 2-4

2.3.2 ECOG評分0～2 vs評分3～4：鑒于上述研究分組存在一定的偏倚，因此再進(jìn)行評分0～2 vs評分3～4亞組分析，盡管RR＝1.77，較上一亞組更高，同樣表明研究存在一定的異質(zhì)性和偏倚，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖6和圖7）。因此，?？颂婺釋ν砥贜SCLC的臨床治療效果，就當(dāng)前的數(shù)據(jù)而言，ECOG評分的高低并無影響。

圖6 ECOG評分0-2 vs ECOG評分3-4的森林圖Fig.6 The forestmap of ECOG score 0-2 vs 3-4

圖7 ECOG評分0-2 vs ECOG評分3-4的研究偏倚Fig.7 The study bias of ECOG score 0-2 vs 3-4

3 討論

?？颂婺嵬度肱R床應(yīng)用于治療NSCLC僅十余年［11］，鑒于臨床治療道德風(fēng)險(xiǎn)的存在，臨床研究多為自身前后對照試驗(yàn)（before and after study in the same patient），因此，盡管納入的研究沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)（random control trial，RCT）方法的應(yīng)用，通過隱藏、雙盲、結(jié)局評價(jià)、非終點(diǎn)結(jié)局、挑選性報(bào)告和其他偏倚等的控制，納入研究仍具有良好的可靠性［16］。

通過Revman的Meta分析，基于組織病理學(xué)類型，?？颂婺嶂委烴SCLC腺癌的臨床效果優(yōu)于鱗癌，合并效應(yīng)優(yōu)勢比OR＝ 2.46，95%CI＝1.49～4.08，P＝0.0005（見圖2和圖3）。

ECOG評分包括2個(gè)亞組，分別是ECOG 0～1 vs ECOG 2～4（ECOG-1）和ECOG 0～2 vs ECOG 2～4（ECOG-2）。2個(gè)亞組都具有一定的異質(zhì)性，合并效應(yīng)分析均采用了隨機(jī)條件下的M-H分析，結(jié)果分別是ECOG-1的RR＝1.20，P＝0.15；ECOG-2的RR＝1.77，P＝0.09；2個(gè)亞組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖4、圖5、圖6和圖7）。

納入的單個(gè)研究或多或少地存在病例數(shù)較少的問題，因此，得出結(jié)論的正確性與可靠性因樣本量偏低而存在一些問題［18］，圖2中的8個(gè)研究除第1個(gè)外，95%CI值均穿過中線1，表明單個(gè)的研究均不能從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度說明?？颂婺嶂委烴SCLC腺癌比鱗癌具有優(yōu)勢，但合并效應(yīng)的菱形偏離中線1較遠(yuǎn)（見圖2），統(tǒng)計(jì)學(xué)角度可以認(rèn)為?？颂婺嶂委烴SCLC腺癌比鱗癌具有一定優(yōu)勢，可能的原因是，這2種不同組織學(xué)類型的腫瘤起源于支氣管粘膜上皮的不同細(xì)胞，對埃克替尼的敏感性存在一定的差異，因此，臨床有效性也不相同；ECOG評分的依據(jù)僅僅是腫瘤患者的活動(dòng)能力，存在一定的主觀性，各研究之間存在一定差異，評分的高低也不一定能表達(dá)腫瘤的進(jìn)展，也非腫瘤的臨床分級(jí)，因此，無論是ECOG-1還是ECOG-2，Meta分析的結(jié)果均表明?？颂婺嶂委烴SCLC的臨床有效性與ECOG評分無關(guān)（見圖4和圖6）。

?？颂婺釓难邪l(fā)到投入臨床應(yīng)用僅十余年，能檢索到的研究十分有限，鑒于臨床研究中醫(yī)療道德風(fēng)險(xiǎn)的存在，研究設(shè)計(jì)均非隨機(jī)，難免存在某些偏倚如選擇性偏倚，這對Meta分析結(jié)果或多或少會(huì)有一定的影響。但是，事實(shí)上以組織病理學(xué)方法進(jìn)行分類，選擇性偏倚應(yīng)當(dāng)會(huì)相對較小，而選擇性偏倚對ECOG評分的影響可能會(huì)更大一些。

與其他的表皮生長因子受體激酶為靶標(biāo)的分子靶向藥物相比，如吉非替尼和厄洛替尼等，?？颂婺釋SCLC的臨床有效性毋庸置疑。但哪些因素會(huì)影響其有效性及其影響程度仍然值得今后進(jìn)一步研究，這些因素包括患者個(gè)體生物學(xué)特征、腫瘤類型及其臨床進(jìn)展等諸多方面。

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（編校：吳茜，劉路路）

Effectiveness of icotinib in treatment of NSCLC：M eta analysis based on pathological type and ECOG score

LIAO Chu-xin，LIU Rui-feng，LIYun-jing，LU Rong-zhi，ZHAOWei-guo

（Department of Pharmaceutical，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China）

ObjectiveTo evaluate effectiveness of icotinib in treatment of differenthistopathological types of non small cell lung cancer（NSCLC）and ECOG.MethodsClinical trials research data about icotinib treatment of NSCLC of Chinese and English were collected and

.Meta-analyze with Revman5.2.ResultsAdenocarcinoma vs squamous cell carcinoma involved 8 studies.M-H analysiswith fixed effectwas OR＝2.46，P＝0.0005；ECOG score：0～1 vs 2～4 and 0～2 vs 3～4，the two subgroups included respectively 6 and 3 studies.There was heterogeneity，and combined effects of random effects M-H analysis were RR＝1.20，P＝0.15 and RR＝1.77，P＝0.09 respectively.Conclusion Icotinib of adenocarcinoma ismore effective than that in squamous cell carcinoma in the treatmentof NSCLC；ECOG score does notaffect the effectiveness of the treatment，butwe can still expand the sample for analysis.

icotinib；NSCLC；pathological type；ECOG score；clinical efficacy；Meta analysis

R319

A

1005－1678（2014）08－0110－04

中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20132A128）

廖礎(chǔ)欣，女，本科，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)的研究，E-mail：liaochuxinzs＠163.com。