李述真 劉法芹

(昌邑市人民醫(yī)院透析室，山東 昌邑 261300)

高通量血液透析與常規(guī)血液透析比較，高通量血液透析對中、大分子溶質(zhì)具有顯著清除作用，對炎質(zhì)、補體、細(xì)胞因子、AGEs、同型半胱氨酸等也具有一定的抑制生成或清除效果，能改善患者的微炎癥和氧化應(yīng)激。本文旨在探討高通量透析對尿毒癥維持性血液透析患者炎癥狀態(tài)的改善及可能的機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 本文資料來自于2010年1月至2012年1月收治入院的老年維持性血液透析患者100例，所有入選患者均與相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合〔1〕，男58例，女42例，年齡61～78〔平均(65.5±3.4)〕歲；維持性血液透析時間3個月～2 年，平均(17.3±5.4)個月，包括糖尿病腎病患者43例，慢性腎小球腎炎患者31例，高血壓性腎病患者17例，狼瘡性腎病患者9例，隨機將其分為對照組和觀察組，兩組在性別、年齡等一般資料方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在可比意義。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 所有入選患者均與相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合〔2〕，①年齡≥60歲；②低通量透析維持時間≥3個月；③每周透析3次，每次4 h；④穩(wěn)定的血管通路，血流量≥250 ml/min。所有患者簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 感染、出血、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及其他活動性疾患者，有創(chuàng)傷、手術(shù)治療者，嚴(yán)重心腦肝腎疾病、全身系統(tǒng)疾病以及不配合研究者。心衰、應(yīng)激等急性事件及慢性消耗性疾病如腫瘤、結(jié)核等。周圍神經(jīng)病變排除其他原因所致且未接受任何藥物治療。

1.4治療方法 給予兩組患者常規(guī)治療，包括飲食控制、降壓藥服用和促紅細(xì)胞生成素注射等，并在此基礎(chǔ)上采用NIPRO空心纖維透析器SUREFLUX-150G低通量透析器,有效膜面積1.5 m2，使用貝朗透析機，1次/2 w；觀察組采用Fresenius FX60高通量透析器，在透析器前端對血液灌流器(麗珠醫(yī)用生物材料廠生產(chǎn)，型號為 HA-130)進(jìn)行串聯(lián)，并將血流量設(shè)置在200～250 ml/min，連續(xù)治療2 h，完成后再將灌流器卸下，繼續(xù)治療2 h左右，其中 HP每月1次，HD每周2～3次。兩組透析液均選擇碳酸氫鹽緩沖液，抗凝選擇肝素抗凝，流速控制在500 ml/min。全部患者采用德國Fresenius公司4008S容量控制型透析機和雙極反滲超純凈水碳酸氫鹽透析液，應(yīng)用FX60高通透性濾器，試驗共進(jìn)行6個月。

1.5研究方法 觀察對象均在禁食10～12 h后,晨采空腹肘靜脈血液標(biāo)本3 ml血液于4℃,3 000 r/min離心5 min,取血清標(biāo)本放置于-80℃保存。

1.5.1營養(yǎng)指標(biāo) 患者在透析當(dāng)日上機前空腹采血，測定血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞容積(Hct)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血清白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，C反應(yīng)蛋白(CRP)，鐵蛋白(SF)，測定患者肱三頭肌皮褶厚度(TSF)、上臂圍(AC)、上臂肌圍(AMC),測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)等。

1.5.2微炎癥指標(biāo) 所有病例相同時間采取清晨空腹血標(biāo)本，分離血清后-20℃保存?zhèn)錂z。檢測患者高通量透析治療前和6個月透析前血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、β2-微球蛋白(β2-MG，放射免疫法)、AGEs(酶聯(lián)免疫吸附法)、CRP(免疫透射比濁法)、IL-6(電化學(xué)發(fā)光法)水平、25-(OH)維生素D (電化學(xué)發(fā)光法)的水平。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1維持性血液透析患者CRP檢測情況 維持性血液透析患者平均CRP為(8.82±4.21)mg/L,(本院正常值為0～6 mg/L)，其中>6 mg/L 68例；<6 mg/L 2例。

2.2不同維持性血液透析方法患者各營養(yǎng)指標(biāo) 高通量患者AC、AMC、BMI、SF、 PA、25-(OH)VitD等指標(biāo)與低通量患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高通量患者TSF、Hb、Scr、BUN、Alb、TC、 TG、CRP、Alb、β2-MG、AGEs、IL-6等指標(biāo)與低通量患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3維持性血液透析患者體內(nèi)微炎癥和營養(yǎng)不良狀態(tài)的相關(guān)性 高通量患者Hb,Hct,Alb,BUN,Scr，TC,TG均顯著高于低通量組患者，而CRP水平顯著低于年輕組患者(P<0.05)，SF二者沒有區(qū)別(P>0.05)。CRP與Hb、Hct、Alb、TSF、AC、AMC、BMI呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.414,P<0,01；r=-0.367,P<0.01;r=-0.154，P<0.05)，與TC、TG不相關(guān)(r=0.739，r=0.867，P>0.05)。

表1 兩組患者各營養(yǎng)指標(biāo)比較情況±s，n=50)

3 討 論

透析患者炎癥的高發(fā)生率有很多原因，包括尿毒癥本身免疫功能紊亂、透析相關(guān)原因及感染等，一些血清學(xué)標(biāo)志物可作為炎癥反應(yīng)的證據(jù)，其中包括急性期CRP和促炎性因子IL-6。CRP是最常用的檢測炎癥的指標(biāo)，在一般人群和透析患者中均與增加的心血管事件和死亡率相關(guān)〔1，2〕。CRP的產(chǎn)生主要受幾個促炎因子的調(diào)控，其中IL-6是主要調(diào)控急性期反應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-6在急性炎癥時明顯升高，可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞激活和增殖，B細(xì)胞分化，白細(xì)胞趨化和調(diào)節(jié)急性期蛋白、纖維蛋白原和白蛋白的合成。循環(huán)血中IL-6的升高可以預(yù)測非腎病和腎病患者的心血管病發(fā)病率和全因死亡率〔3〕。在CKD早期IL-6即明顯升高，與尿毒癥本身可以激活炎癥而腎功能下降又導(dǎo)致促炎因子清除減少有關(guān)。普通血液透析患者由于透析膜的生物相容性差、透析液不純等原因，導(dǎo)致白細(xì)胞和補體系統(tǒng)激活，使透析患者處于長期慢性炎癥〔4〕。促炎癥因子IL-6等參與機體炎癥和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，是導(dǎo)致腎功能不全及其心血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥介質(zhì)。AGEs是氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，由于其能激活單核細(xì)胞，因此直接刺激炎癥反應(yīng)，炎癥狀態(tài)則促進(jìn)AGEs的產(chǎn)生。AGEs增強了促炎因子如IL-6等的基因轉(zhuǎn)錄，增加CRP的產(chǎn)生〔5〕，因此參與慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展。β2-MG作為中分子毒素的代表，其蓄積不僅可以導(dǎo)致血液透析相關(guān)淀粉樣變性，更直接與增加患者的死亡率相關(guān)〔6〕，觀察性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清β2-Mg高水平與不良預(yù)后(包括死亡、心血管疾病、感染等)有密切相關(guān)〔7〕。β2-MG清除主要依賴患者的殘腎功能，微炎癥狀態(tài)時β2-MG釋放增多。由于普通透析只能清除小分子毒素，分子量大于500 kD的中大分子毒素不能被有效清除，高通量透析較普通透析具有更大的孔徑，更純的透析液，更好的生物相容性，加之有吸附、對流等作用，增加中大分子毒素的清除。本研究顯示，高通量透析可以通過清除以上物質(zhì)改善透析患者的炎癥狀態(tài)。維生素D的缺乏也與尿毒癥患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)增加有關(guān)，由于維生素D抑制單核細(xì)胞表面的NFκB p65的激活，從而下調(diào)促炎因子抑制物，導(dǎo)致TNFα、IL-1β及IL-6表達(dá)增加，因此增加了MHD患者體內(nèi)的慢性炎癥〔8〕。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，HFD治療個月后25-(OH)VitD升高，盡管沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但可能部分解釋了HFD可以改善MHD患者的炎癥狀態(tài)。血漿Alb和前白蛋白通常是反映營養(yǎng)不良的指標(biāo)，但是飲食中攝入不足時僅導(dǎo)致Alb輕度下降，但是在炎癥存在時血漿Alb明顯降低，因此目前認(rèn)為Alb是負(fù)相的急性期蛋白。盡管高通量透析器大孔徑可能造成Alb和氨基酸的部分丟失，但隨著抑制蛋白合成和促進(jìn)蛋白分解的物質(zhì)被清除，則Alb的合成增加。我們的研究發(fā)現(xiàn)HFD治療半年后Alb和前白蛋白均升高，且Alb的升高與促炎因子IL-6呈顯著負(fù)相關(guān)，可能也提示了高通量透析改善維持性血液透析患者的炎癥狀態(tài)。

綜上所述，我們的研究提示高通量透析通過降低血漿中炎癥介質(zhì)、AGEs和β2-MG，提高血維生素D和Alb的水平，從而改善維持性血液透析患者的炎癥狀態(tài)，改善患者的預(yù)后。心腦血管急性事件是慢性維持性血液透析患者的主要并發(fā)癥和致死原因，引起心腦血管急性事件的原因眾多，其中脂質(zhì)代謝異常、慢性炎癥反應(yīng)與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系非常密切。許多臨床研究結(jié)果提示，慢性維持性血液透析患者存在著脂代謝紊亂，其發(fā)生原因尚不完全清楚，可能與以下幾種病理機制有關(guān)：①尿毒癥患者脂蛋白脂酶功能缺陷，可致使極低密度脂蛋白代謝紊亂，引起血中極低密度和低密度脂蛋白水平升高；②血液透析患者應(yīng)用β-腎上腺素阻滯劑或醋酸鹽透析液及肝素，均可促進(jìn)TG的合成；③由于腎功能不全致使肝臟血流減少，同時也可由于腎臟對血脂及代謝物的清除能力降低，引起血脂水平的升高。因此長期血液透析不但不能減低患者的血脂水平，還可以引起脂代謝紊亂，從而導(dǎo)致或加快患者產(chǎn)生動脈硬化和心腦血管急性事件的發(fā)生。慢性維持性血液透析患者存在著不同程度的血管微炎癥狀態(tài)，原因目前尚未完全清楚，可能與代謝產(chǎn)物蓄積、氧化應(yīng)激、生物不相容性透析膜、營養(yǎng)不良、原發(fā)性腎臟疾病等有關(guān)〔9，10〕。本結(jié)果提示脂質(zhì)代謝異常、慢性炎癥反應(yīng)與血液透析患者心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系非常密切，與維持性血液透析患者的營養(yǎng)不良、貧血程度、低蛋白血癥熱量攝取、蛋白質(zhì)入量、代謝產(chǎn)物蓄積、氧化應(yīng)激等因素引起的脂質(zhì)代謝異常、慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)一步損傷、機體處于高凝狀態(tài)、血管硬化和血栓形成有關(guān)。定期檢測CRP和血脂水平，可以提高心腦血管急性事件的早期診斷率，便于及時予以相應(yīng)的治療(如降低血脂水平、改善血管內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓的形成等措施)。維持性血液透析患者由于內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)等的化學(xué)刺激普遍存在微炎癥狀態(tài)，CRP是反映體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的主要標(biāo)志物〔11〕。蛋白主要反映體內(nèi)貯存鐵的水平，與貧血密切相關(guān)，可較好反映營養(yǎng)狀態(tài),但同時也與感染等因素相關(guān)。

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