陳春燕 陸學(xué)勝 孫曉江

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233)

FDA批準(zhǔn)的唯一使用于溶栓的藥物重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)的出現(xiàn)極大提高了治療效果，然而受溶栓時(shí)間窗的限制和溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的存在，接受溶栓治療的患者僅占3%～5%，很大程度上阻礙了溶栓治療的開展。本文分析溶栓治療的有效性、安全性及影響其治療無效的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)收集2009年1月至2013年12月在上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病時(shí)間<4.5 h急性腦梗死且具備溶栓條件患者177例，其中87例為試驗(yàn)組予rt-PA靜脈溶栓治療+常規(guī)治療，另 90例設(shè)為對(duì)照組給予常規(guī)治療(符合溶栓條件，因經(jīng)濟(jì)原因或家屬不愿承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)等原因未溶栓)。試驗(yàn)組87例，年齡60(55，70)歲(男59例，女28例，吸煙43例，飲酒37例);對(duì)照組90例，年齡63(56，73)歲(男63例，女27例，吸煙39例，飲酒41例)，兩組年齡、性別、抽煙飲酒等一般生活習(xí)慣無明顯差異。

溶栓入選條件：①年齡18～80歲；②發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)；③腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，且比較嚴(yán)重，排除短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；④腦CT排除出血，無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；⑤患者或家屬簽署知情同意書。溶栓排除條件：①既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3 w內(nèi)有胃腸或泌尿系出血；近2 w進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1 w內(nèi)在有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺；②嚴(yán)重心肝腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；③已口服抗凝藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5 h或48 h內(nèi)接受肝素治療(APTT超過正常范圍)；④近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死病史，不包括陳舊小腔隙梗死未遺留神經(jīng)功能體征；⑤體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷(如骨折)的證據(jù)；⑥血壓>180/100 mmHg；⑦血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧妊娠；⑨不配合。溶栓藥物：白色、凍干粉狀的rt-PA(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn))和溶劑(無菌注射用水)。溶栓前所有患者完善血常規(guī)、心肝腎電功能、凝血功能、心電圖、頭顱CT檢查，有條件者完善頭顱MR檢查或多模式CT。

溶栓藥物使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h結(jié)束，用藥期間及24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者，觀察患者神志、呼吸、心率、血壓、皮膚黏膜牙齦等出血情況，24 h內(nèi)不予加用任何抗凝及抗血小板藥聚集等藥物，24 h復(fù)查頭顱CT，若無出血，予加用阿司匹林。

1.2效果評(píng)定 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分，分值記錄治療前、治療后24 h、7、30、90 d的NIHSS評(píng)分及改良Rankin量表(mRS)評(píng)分。臨床療效根據(jù)1995年第四屆全國腦血管病會(huì)議制定的腦卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，基本治愈，神經(jīng)功能評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步神經(jīng)功能評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步，神經(jīng)功能評(píng)分減少18%～45%；無變化，神經(jīng)功能減少或增加<17%；惡化，神經(jīng)功能評(píng)分增加18%；死亡?；局斡?、顯著進(jìn)步、進(jìn)步歸為有效，無變化、惡化、死亡歸為無效，將兩組又分別再分為有效組和無效組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M(Q25，Q75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon W)，二分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)及確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組溶栓前后NIHSS、mRS評(píng)分比較 開始治療前兩組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分無差異。治療后24 h、7、30、90 d，試驗(yàn)組的NIHSS評(píng)分及90 d mRS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 溶栓前后NIHSS、mRS評(píng)分情況〔M(Q25,Q75)〕

2.290 d兩組療效及無效率比較 試驗(yàn)組基本治愈15例，較對(duì)照組6例明顯增多；顯著進(jìn)步45例，較對(duì)照組35例明顯增多；總體有效65例(74.71%)，大于對(duì)照組50例(55.55%)(P<0.05)；兩組死亡率分別為6.89%和7.77%(P=0.822)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；無效率對(duì)照組(44.44%)明顯大于試驗(yàn)組(33.85%)(P=0.008)。試驗(yàn)組進(jìn)步5例，無變化11例，惡化5例，對(duì)照組分別為9、27、6例。

2.3兩組無效率單因素比較分析和多因素回歸分析 溶栓試驗(yàn)組患者無效因素的單因素分析結(jié)果顯示，患者大面積腦梗死(P=0.000)、早期癥狀改善(P=0.000)、基線NIHSS評(píng)分(P=0.022)、顱內(nèi)癥狀性出血(P=0.019)是治療無效的主要因素，對(duì)照組無效因素單因素分析結(jié)果顯示大面積腦梗死(P=0.000)、年齡(P=0.028)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分(P=0.000)為主要因素。多因素回歸分析顯示溶栓試驗(yàn)組大面積腦梗死及早期癥狀改善為無效率獨(dú)立影響因素，對(duì)照組大面積腦梗死和基線NIHSS評(píng)分為獨(dú)立影響因素。見表2，表3。

表2 兩組基線資料和臨床結(jié)局分析〔M(Q25,Q75)〕

表3 兩組患者治療后90 d無效率多因素回歸分析

3 討 論

rt-PA是目前治療急性缺血性腦卒中(AIS)最有效的藥物，時(shí)間窗內(nèi)rt-PA靜脈溶栓是證實(shí)唯一可減少AIS患者生存患者殘疾率的治療方法〔1〕。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院(NINDS)，亞特蘭蒂斯(ALTLANTIS)以及歐洲協(xié)作急性卒中研究(ECASS)等臨床研究結(jié)果都證明了卒中3 h內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓安全有效〔2〕，ECASSⅢ用13年研究把時(shí)間窗擴(kuò)大到4.5 h〔3〕，而將時(shí)間窗進(jìn)一步擴(kuò)大到6 h也取得同樣的效果。

rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死目前最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥仍為顱內(nèi)出血，基于目前的研究結(jié)果表明，溶栓的時(shí)間窗和劑量與出血的關(guān)系十分密切〔4〕，Broot等〔5〕認(rèn)為rt-PA劑量<0.95 mg/kg并發(fā)嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性腦出血的危險(xiǎn)性較小，目前以北美及歐洲國家多采用0.9 mg/kg劑量，日本J-ACT1〔6〕、J-ACT2〔7〕試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)亞洲人0.6 mg/kg的劑量可以達(dá)到和歐美0.9 mg/kg劑量相同的效果。ECASSII亞組分析結(jié)果顯示年齡增長與溶栓后癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)增高具有相關(guān)性〔8〕；目前眾多文獻(xiàn)報(bào)道較一致認(rèn)為rt-PA溶栓治療顱腦出血(ICH)發(fā)生率房顫患者顯著高于非房顫患者，慢性房顫更與自發(fā)性ICH(SICH)相關(guān)〔9〕。另外，高血壓、糖尿病、大面積腦梗死、基線腦卒中程度、使用抗凝、抗血小板聚集等都有一定關(guān)系〔4,10〕。

盡管顱內(nèi)出血為溶栓并發(fā)癥中一大難題，但其并未增加病患病死率及影響整體治療結(jié)局。我國2000年全國腦血管病專題研討會(huì)通過的腦卒中分型分期治療建議草案規(guī)定：大腦半球梗死超過1個(gè)腦葉，梗死直徑在5 cm以上或小腦梗死面積大于小腦1/3或紋狀體內(nèi)囊區(qū)梗死灶徑線》3 cm為大面積梗死，其死亡率可達(dá)30%～80%，主要死亡原因?yàn)槟X水腫、腦疝、梗死后出血及肺部感染等各項(xiàng)并發(fā)癥。盡管大面積腦梗死患者預(yù)后差，死亡率高，指南也并不推薦靜脈溶栓治療，但超急性期并不能從影像等明確判斷是否為大面積腦梗死，且從當(dāng)前的研究數(shù)據(jù)來看，時(shí)間窗4.5 h內(nèi)溶栓的患者整體預(yù)后仍優(yōu)于非溶栓患者，最新美國指南推薦發(fā)病6 h內(nèi)由大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的嚴(yán)重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，可進(jìn)行動(dòng)脈溶栓。有研究〔10〕表明6 h內(nèi)動(dòng)脈溶栓效果優(yōu)于4.5 h內(nèi)靜脈溶栓，但安全性不確定。對(duì)于內(nèi)科治療無效者亦可外科行去骨瓣減壓術(shù)〔12〕。

兩組無效率單因素分析基線NIHSS評(píng)分均有相關(guān)性，而多因素分析在溶栓試驗(yàn)組并非獨(dú)立因素，主要考慮溶栓組患者早期獲得再灌注，減少梗死核心的擴(kuò)大，明顯改善癥狀和預(yù)后，短時(shí)間內(nèi)明顯減少NIHSS評(píng)分〔13〕，而對(duì)照組發(fā)病時(shí)評(píng)分高反映卒中較嚴(yán)重，往往提示其梗死面積較大或梗死部位側(cè)支代償較差，較難獲得再灌注且預(yù)后不良〔14〕，與患者臨床療效、預(yù)后有顯著相關(guān)性。

早期癥狀改善(24 h NIHSS評(píng)分降低≥4分或降至0分)體現(xiàn)了溶栓與其他所有治療急性腦梗死方法的優(yōu)越之處，陳淑芬等〔15〕分析了1996～2006年上海地區(qū)所有溶栓患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)24 h的NIHSS評(píng)分改善越顯著，溶栓3個(gè)月的預(yù)后越好。本實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)早期癥狀改善是治療有效的獨(dú)立因素。

4 參考文獻(xiàn)

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