張健瑜 黃裕立 蘇 亮 許頂立

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

心臟瓣膜鈣化性疾病可導(dǎo)致心臟血流動力學(xué)紊亂,誘發(fā)嚴(yán)重心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,是老年心血管疾病致死的重要原因之一。本研究探討影響老年瓣膜退行性變的相關(guān)因素以及脂蛋白(a) 〔Lp(a)〕與退行性瓣膜病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機(jī)選取佛山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年6月至2013年7月住院的老年及老年前期病人253例，年齡45～93〔平均(71.38±9.29)〕歲，男144例，女108例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先前明確診斷為風(fēng)心病伴心瓣膜病變者；(2)有先天性心瓣膜畸形者；(3)感染性心內(nèi)膜炎所致的瓣膜病變者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)胸部經(jīng)放射性治療者；(6)合并免疫性疾病患者；(7)慢性血液透析患者；(8)梅毒患者。住院過程中記錄其冠心病、高血壓、糖尿病及吸煙史。按年齡分為老年前期組(45～59歲)與老年人組(60～93歲)。按超聲心動圖結(jié)果分為瓣膜鈣化組與非瓣膜鈣化組。

1.2Lp(a)及其他血脂測定 受檢者均抽取空腹靜脈血， 使用儀器奧林巴斯AU5400系列全自動生化分析儀測出各指標(biāo)數(shù)值，其中Lp(a)采用免疫投射比濁法檢測。

1.3超聲心動圖檢查 所有病例均進(jìn)行了完整的超聲心動圖檢查，包括二維、M型和多普勒超聲心動圖。儀器：Aeuson Sequoia C256(探頭頻率為2．0～3．5 MHz)、Acuson Sequoia C512(探頭頻率為2.0～3．5 MHz)及Philip IE33(s5．1探頭，頻率為1～5 MHz)超聲儀。瓣膜鈣化診斷標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜或瓣環(huán)局限性增厚、回聲增強(qiáng)，瓣葉活動受限，開放幅度減少。

2 結(jié) 果

2.1瓣膜鈣化的分布特點(diǎn) 鈣化組111例患者中，單純主動脈瓣鈣化發(fā)生率最高，共檢出91例(81.98%)，其次是主動脈瓣合并二尖瓣鈣化17例(15.32%)，單純二尖瓣鈣化3例(2.7%)，未檢出三尖瓣和肺動脈瓣鈣化病變。

2.2鈣化瓣膜功能障礙情況 鈣化組111例患者中，無瓣膜功能障礙26例(23.42%)；單純瓣膜關(guān)閉不全69例(62.16%)，所占比例最高；狹窄合并關(guān)閉不全12例(10.81%)；單純狹窄4例(3.60%)，所有狹窄的病例均為主動脈瓣鈣化病例，二尖瓣鈣化的病例中未發(fā)現(xiàn)有二尖瓣狹窄。

2.3瓣膜鈣化組與無瓣膜鈣化組臨床與生化指標(biāo)的單因素比較 瓣膜鈣化組與無瓣膜鈣化組兩組間的性別、冠心病、高血壓、糖尿病、吸煙、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)無顯著差異(P>0.05)，兩組間的Lp(a)差異有顯著性(P=0.018),兩組間的年齡差異有顯著性(P=0.002)。見表1。

2.4按年齡分層比較兩組間Lp(a) 老年組與非老年組間Lp(a)無差異；老年組中瓣膜鈣化組的Lp(a)水平顯著高于非瓣膜鈣化組(P=0.025)；非老年組間Lpa(a)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.338)。見表1。

2.5二分類多自變量Logistic回歸分析 年齡與Lpa(a)是瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 瓣膜鈣化組與非瓣膜鈣化組比較±s)

3 討 論

退行性瓣膜病發(fā)病的機(jī)制學(xué)說很多，但確切機(jī)制尙未完全明確，也未達(dá)到完全共識〔1〕。有研究顯示，老年退行性瓣膜病變的發(fā)生有家族聚集性與遺傳傾向〔2〕。近年來的研究對瓣膜鈣化提出“鈣磷代謝異常論”，認(rèn)為心臟瓣膜的鈣化具有與動脈粥樣硬化類似的特點(diǎn)，是一個伴有鈣化的動脈粥樣硬化過程。鑒于鈣化是老年鈣化性瓣膜病的主要表現(xiàn)，因此，有些學(xué)者用微量元素測定法測定了程度不一的鈣化瓣膜中鈣、磷及鎂的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣化瓣膜中的鈣主要以非晶形的磷酸氫鈣形式沉積在瓣膜上，并隨鈣化的嚴(yán)重程度而增高〔3〕。有研究顯示年齡因素是心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的結(jié)果與此一致。其主要原因可能是由于老年人維生素D缺乏，甲狀旁腺激素分泌增加，引起鈣離子從骨組織向軟組織遷移，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加所致。

目前已公認(rèn)Lp(a)是動脈粥樣硬化疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lpo(a)的遺傳性狀主要由載脂蛋白Apo(a)基因決定，該基因位于人第6 號染色體長臂2 區(qū)6 帶至7 帶(6q26-27)，與纖維蛋白溶解酶原(PLG)基因緊密連鎖，所以兩者有著高度的同源性。Apo(a)基因具有遺傳多態(tài)性，由此產(chǎn)生不同分子量表型，其多態(tài)性主要由Apo(a)基因中KringleⅣ2段結(jié)構(gòu)重復(fù)數(shù)目的不同而引起。人群中血漿Lp(a)的濃度變化范圍高達(dá)1 000倍，從<0.1 mg/dl至>100 mg/dl，這種差異主要是由Lp(a) 基因的多態(tài)性決定的。Lp(a)的血漿濃度在正常個體的一生中相當(dāng)穩(wěn)定，受年齡、性別、飲食及物理因素影響非常小，但個體之間水平差異性較大，主要由遺傳因素決定〔4，5〕。Lp(a)基因的變異會影響Lp(a)的水平。Lp(a)的升高及其基因的變異會增加主動脈瓣鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，但該結(jié)果未在所有不同種族的人群中得到證實(shí)〔6〕。在本研究中，證實(shí)老年人中瓣膜鈣化組Lp(a)水平明顯高于非瓣膜鈣化組，Logistic回歸分析結(jié)果也顯示Lp(a)是瓣膜退行性變的危險(xiǎn)因素。

Lp(a)在致瓣膜退行性變的機(jī)制是否與致動脈粥樣硬化性疾病相類似從而使瓣膜纖維層脂質(zhì)聚集、膠原纖維和彈性纖維聚集，纖維層增厚及鈣質(zhì)沉積還有待以后的研究進(jìn)一步明確。Lp(a)在人群中呈明顯的偏態(tài)分布，主要與遺傳因素決定。在不同的人群中Lp(a)的血漿水平也有差異。本研究結(jié)果顯示在瓣膜退行的患者中Lp(a)升高間接支持了發(fā)病機(jī)制中的遺傳學(xué)說，提示退行性瓣膜病變的發(fā)生可能與遺傳相關(guān)。但在非老年組中瓣膜鈣化組與對照組間Lp(a)無統(tǒng)計(jì)差異，Lp(a)在非老年人瓣膜鈣化過程中是否有作用還待以后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

既往曾認(rèn)為鈣化性心瓣膜病是一種退行性變，是不可修復(fù)的，但隨著對此病認(rèn)識的提高及病理組織學(xué)的觀察，發(fā)現(xiàn)它也伴隨炎性細(xì)胞的參與及脂質(zhì)浸潤。動物實(shí)驗(yàn)表明,高TC血癥可以使心瓣膜變厚,內(nèi)皮細(xì)胞下?lián)p傷,鈣沉積,而降低TC可使退行性瓣膜病改善〔7〕。而在人鈣化的瓣膜中發(fā)現(xiàn)了氧化的LDL〔8〕。故有學(xué)者認(rèn)為高脂血癥可以引起瓣膜鈣化的過程〔9〕。由于研究顯示炎癥及血脂均可能參與了動脈粥樣硬化及瓣膜退行性變，因此有學(xué)者嘗試用他汀類調(diào)脂藥來降低血漿LDL,觀察是否能延緩?fù)诵行园昴げ∽兊倪M(jìn)程,但都并沒有得到滿意的結(jié)果〔10～12〕。由此推測雖然動脈粥樣硬化及瓣膜退行性變有相似的致病背景，但卻由于不同因素(機(jī)械應(yīng)力，遺傳因素，炎癥細(xì)胞和鈣化介質(zhì))間的相互作用各有其獨(dú)特的演化過程。

綜上所述，本研究中證實(shí)了年齡及Lp(a)與心臟瓣膜鈣化病變有關(guān)，Lp(a)水平的變化是否因基因變異所致及其基因變異在中國人群中對心臟瓣膜退行性變的作用有待日后的研究。

4 參考文獻(xiàn)

1張懷勤.老年性退行性心臟瓣膜病研究近況〔J〕.心腦血管病防治,2011;11(4):257-8.

2Probst V，Le Scouamec S，Legendre A，etal．Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France〔J〕．Circulation，2006;113(6)：856-60．

3Adler Y,Levinger U,Koren A,etal.Relation of nonobstructive aortic valve calcium to carotid arterial atherosclerosis〔J〕.Am J Cardiol,2000;86(10):1102-5.

4馬依彤.心臟標(biāo)志物臨床應(yīng)用進(jìn)展〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：446-9.

5張曉蕾.脂蛋白(a)與動脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展〔J〕.科技視界,2013;(33):382-3.

6Kamstrup PR,Tvbiaerq-Hansen A,Nordestgaard BG.Elevated Lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population〔J〕.J Am Coll Cardiol,2014;63(5):470-7.

7Rajamannan NM,Subramaniam M,Caira F,etal.Atorvastatinin inhibits hypercholesterolemia induced calcification in the aortic valves via the Lrp5 receptor pathway〔J〕.Circulation,2005;112(9):1229-34.

8Olsson M,Thyberg J,Nilsson J.Presence of oxidized low density lipoprotein in nonrheumatic stenotic aortic valves〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999;19(5):1218-22.

9Stritzke J，Unsel-Nitschke P，Markus MR，etal．Association between degenemtive aonic valve disease and loog-term exposure to cardiovascular risk factors：results of the longitudinal population-based KORA/MONICA survey〔J〕．Eur Heart J，2009;30(16)：2044-53．

10Cowell SJ,Newby DE,Prescott RJ,etal.A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis〔J〕.N Engl J Med,2005;352(23):2389-97.

11Chan KL,Teo K,Dumesnil JG,etal.Effect of Lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis:results of the aortic stenosis progression observation:measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial 〔J〕.Circulation,2010;121(2):306-14.

12Novo G,Faio G,Viscontic C,etal.Atherosclerosis,degenerative aortic stenosis and statins〔J〕.Curr Drug Targets,2011;12(1):115-21.