趙 進(jìn) 李 彪 曾 芳 孔繁亮 吳同果

(廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院 暨南大學(xué)第四附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510220)

對(duì)比劑致急性腎損傷(CI-AKI) 作為對(duì)比劑應(yīng)用過程中的重要并發(fā)癥已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三大原因〔1〕，它延長住院時(shí)間、增加再住院率及死亡率〔2〕。早期診斷對(duì)于預(yù)防急性腎損害的發(fā)生，及時(shí)采取有效措施改善病情轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。以往報(bào)道等滲對(duì)比劑比低滲對(duì)比劑CI-AKI的發(fā)生率低〔3〕，近年也有多項(xiàng)研究表明兩者的腎毒性相當(dāng)。本研究擬分析低滲對(duì)比劑碘帕醇和等滲對(duì)比劑碘克沙醇對(duì)合并糖尿病的冠心病患者行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)和(或)經(jīng)皮冠脈介入(PCI)治療后腎功能影響的差異，探討尿液腎損傷分子(uKIM)-1在CI-AKI早期識(shí)別中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1對(duì)象 2012年1月至2014年1月連續(xù)入選就診于我院心內(nèi)科擬診冠心病的糖尿病患者320例，男182例，女138例，平均年齡(65.16±10.13)歲。兩組患者臨床基礎(chǔ)資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷明確的糖尿病患者和此次入院診斷的糖尿病患者，有冠心病高危因素、臨床癥狀，及(或)心肌缺血的客觀證據(jù)，簽署知情同意書愿意行CAG檢查及(或)介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤、嚴(yán)重肝、腎功能不全，血肌酐(Scr)>330 μmol/L或腎小球?yàn)V過率(GFR)<30%，嚴(yán)重出血傾向患者。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床資料的比較(n=160，±s)

1.2方法

1.2.1一般資料 收集患者體重指數(shù)、血脂、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、血尿素氮(BUN)、SCr及GFR。

1.2.2分組 對(duì)入選病例停用二甲雙胍。進(jìn)行冠脈檢查及治療時(shí)隨機(jī)分組使用不同特性對(duì)比劑，等滲對(duì)比劑碘克沙醇(威視派克320)組(n=160)或低滲對(duì)比劑碘帕醇組上海博萊利信宜藥業(yè)有限公司(n=160)，并記錄使用劑量。

1.2.3水化治療方案 CAG和(或)PCI術(shù)前2 h及術(shù)后以1 ml·kg-1·h-1靜滴0.9%生理鹽水各持續(xù)約12 h，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%者減為0.5 ml·kg-1·h-1。行急診PCI者入院時(shí)即應(yīng)用水化治療。并于術(shù)后每天記錄尿量，每日檢測(cè)uKIM-1水平，第1、2、3、5、7天檢測(cè)血液BUN、SCr水平，計(jì)算GFR。

1.3uKIM-1水平檢測(cè) 收集患者清晨第1次中段尿10 ml，2 000 r/min，加速離心10 min，取上清液并將標(biāo)本保存于-20℃，避免反復(fù)凍融。使用USCNLIFE公司的Kim-1 ELISA試劑盒按試劑盒說明書，應(yīng)用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法測(cè)定標(biāo)本中Kim-1水平。

1.4CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕使用對(duì)比劑后48 h內(nèi)SCr升高絕對(duì)值≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dl)或Scr較前升高>50%；或尿量減少(尿量<0.5 ml·kg-1·h-1)，時(shí)間6 h以上，并除外其他原因所致者。

2 結(jié) 果

2.1兩組對(duì)比劑使用患者CI-AKI的比較 行直接CAG和(或)PCI 105例患者中3例需行IABP治療，術(shù)后發(fā)生CI-AKI 14例(13.33%)，其中碘帕醇組8例(5.0%)，碘克沙醇組6例(3.75%)(P>0.05)；擇期CAG和(或)PCI 215例中2例需行IABP治療，術(shù)后發(fā)生CI-AKI 9例(4.18%)，其中碘帕醇組5例(3.12%)，碘克沙醇組4例(2.50%)(P>0.05)；低滲組與等滲組比較χ2=0.421(P=0.55)，對(duì)CI-AKI發(fā)生的影響無顯著差異，而直接CAG和(或)PCI與擇期比較χ2=8.848(P=0.003)，提示直接PCI的患者更易發(fā)生CI-AKI；亞組分析顯示：無合并糖尿病腎病的患者無CI-AKI發(fā)生，合并糖尿病腎病腎功能不全的患者180例CI-AKI發(fā)病率分別為碘帕醇組13例(14.13%)和碘克沙醇組10例(11.36%)，二者比較χ2=0.308(P=0.62)，無論使用低滲或等滲對(duì)比劑，CI-AKI的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但提示有糖尿病腎病的患者需更嚴(yán)格的水化減少CI-AKI的發(fā)生。

2.2兩組對(duì)比劑使用患者Scr、eGFR的比較 兩組患者Scr均在使用對(duì)比劑PCI術(shù)后第2天較術(shù)前升高(P<0.05)，第3天達(dá)峰值，第7天降至術(shù)前水平。兩組eGFR在PCI術(shù)后第1天均較術(shù)前降低(P<0.05)，第2天達(dá)谷值；在第5天基本恢復(fù)至術(shù)前水平；兩組患者僅1例低滲組患者出現(xiàn)尿量減少，時(shí)間6 h以上，需要血液透析治療，后完全恢復(fù)出院。見表2。

2.3兩組對(duì)比劑使用患者尿液KIM-1的比較 兩組患者尿液KIM-1水平在第一天即已開始升高，48 h達(dá)高峰(P<0.05)，相關(guān)分析顯示，患者尿液KIM-1水平與eGFR 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.485，P<0.05)，與Scr呈正相關(guān)(r=0.593，P<0.05)，KIM-1水平在第7天不能檢出。見表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)Scr及eGFR水平比較(n=160,±s)

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)尿液KIM-1水平比較(n=160,±s,ng/ml)

3 討 論

2007年急性腎損害工作網(wǎng)(AKIN)〔5〕及2012改善全球腎臟病預(yù)后指南(KDIGO)〔6〕均提出對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷CI-AKI的概念，最近多數(shù)學(xué)者主張用CI-AKI替代(CIN)定義對(duì)比劑對(duì)腎臟的損傷，并且用于臨床研究。越來越多證據(jù)表明即使術(shù)后輕度的Scr水平升高都與預(yù)后不良相關(guān)，除可影響短期的發(fā)病率和病死率外，也有長期效應(yīng)〔1〕。因此目前臨床試驗(yàn)傾向在CI-AKI的診斷中選取閾值更低的標(biāo)準(zhǔn)，這樣更有利于臨床實(shí)踐中對(duì)這部分患者的重視，本研究亦是采用此標(biāo)準(zhǔn)。

糖尿病在大多數(shù)試驗(yàn)中被認(rèn)為是CI-AKI的重要危險(xiǎn)因素，急性血糖升高可促使CI-AKI發(fā)生〔7〕，無論是否合并腎功能不全，糖尿病均可顯著增加其發(fā)病率〔8〕。理論上等滲對(duì)比劑的滲透壓最小，但是低滲對(duì)比劑黏度更低，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響更小。那么究竟是等滲高黏度的碘克沙醇還是低滲低黏度的碘帕醇在降低CI-AKI的高危人群-冠心病合并糖尿病患者上更有優(yōu)勢(shì)呢?早前的回顧〔3〕顯示等滲對(duì)比劑組患者CI-AKI的比例明顯低于低滲對(duì)比劑組，在原有腎功能不全和合并糖尿病的患者中更為顯著，但近期的薈萃分析和研究〔9，10〕都表明在高?；颊咧?，應(yīng)用等滲與低滲對(duì)比劑后，CI-AKI的發(fā)生率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最新的CONTRAST-AMI研究〔11〕表明，ST段抬高的心肌梗死患者在CI-AKI的發(fā)生率上等滲對(duì)比劑并不優(yōu)于低滲對(duì)比劑。2012年公布的ACCF/AHA/SCA PCI治療指南〔12〕中，對(duì)優(yōu)先選擇何種含碘對(duì)比劑不作明確推薦。但近期2 個(gè)薈萃分析〔13,14〕(糖尿病患者比例3%～100%)提示等滲對(duì)比劑應(yīng)用后CI-AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能低于低滲對(duì)比劑。在2012年含碘對(duì)比劑在心血管疾病中臨床應(yīng)用的中國專家共識(shí)〔4〕中提出在冠心病合并糖尿病的特殊人群使用對(duì)比劑的策略問題還需進(jìn)一步研究。

低滲與等滲對(duì)比劑的滲透壓波動(dòng)于290～800 mmol/kg，在此范圍內(nèi)對(duì)比劑的黏度或?qū)δI臟的直接毒性可能是對(duì)腎功能影響更重要的危險(xiǎn)因素〔1〕。現(xiàn)已明確對(duì)比劑的腎損傷作用與劑量密切相關(guān)，劑量較大時(shí)CI-AKI發(fā)生率顯著增加，本中心對(duì)此認(rèn)識(shí)充分，造影劑用量能少就少，且遇多支病變通常分期處理，故對(duì)比劑的用量較少，多數(shù)<150 ml，CI-AKI發(fā)生率并不高；但本研究發(fā)現(xiàn)行直接PCI患者CI-AKI發(fā)生率高于擇期患者，這可能與急性冠脈綜合征時(shí)心電及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心血容量不足致低血壓、腎灌注損傷，加重腎缺血缺氧及缺乏足夠時(shí)間進(jìn)行CI-AKI危險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防密切相關(guān)〔15〕。對(duì)此類及合并DN的糖尿病患者可能需要更嚴(yán)格的水化減少CI-AKI的發(fā)生。

缺乏早期診斷指標(biāo)致使診斷及治療延遲是CI-AKI預(yù)后不良的另一重要原因。盡管Scr水平仍是最常用的腎功能檢測(cè)指標(biāo)，但它不能為明確腎損傷的部位性質(zhì)提供有用的信息，還受年齡、性別、肌肉組成以及飲食等諸多因素影響，且GFR下降到一半時(shí)才能檢測(cè)到其升高，故Scr不是CI-AKI理想可靠的早期診斷指標(biāo)〔16〕。美國國家腎臟病基金會(huì)制定的《腎臟病患者預(yù)后及生存質(zhì)量指導(dǎo)》建議推薦使用成人eGFR作為腎功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)〔17〕。同時(shí)研究人員目前正在積極尋找腎臟損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，KIM-1是眾多指標(biāo)之中在腎損傷早期診斷方面表現(xiàn)較出色的〔18〕。KIM-1是近曲小管跨膜的一種糖蛋白，在正常腎臟中不表達(dá)，而在損傷后腎近曲小管上皮細(xì)胞中高表達(dá)〔18〕。在多臨床中心研究中〔19〕KIM-1已被證實(shí)是出色的腎毒性損傷標(biāo)志物，尿uKIM-1水平與腎小管損傷程度相關(guān)，尤其是輕微腎小管損傷時(shí)，uKIM-1較血Scr、BUN更敏感，其峰值在腎損傷后6 h出現(xiàn)，在36 h內(nèi)可見明顯升高，是一種敏感性和特異性都較高的早期診斷腎小管損傷的標(biāo)志物。

本研究檢測(cè)尿KIM-1，源于尿液比血液取材方便，無創(chuàng)性和依從性更好，且uKIM-l性質(zhì)穩(wěn)定，不易受尿液理化性質(zhì)的影響〔20〕。本研究中低滲及等滲對(duì)比劑組術(shù)后uKIM-1明顯升高表明對(duì)比劑對(duì)腎臟的毒性損傷主要發(fā)生在腎小管，這可能是CI-AKI發(fā)生除了含碘對(duì)比劑的黏度、滲透壓作用之外的主要機(jī)制〔21〕。本研究不足之處在于未對(duì)uKIM-1評(píng)估預(yù)測(cè)CI-AKI的臨床預(yù)后進(jìn)行觀察，還有待于進(jìn)一步的更多樣本的臨床研究。

4 參考文獻(xiàn)

1Seeliger E，Sendeski M，Rihal CS，etal.Contrast-induced kidney injury：mechanisms，risk factors，and prevention〔J〕.Eur Heart J，2012;33(16)：2007-15.

2James MT，Samuel SM，Manning MA，etal.Contrast-induced acute kidney injury and risk of adverse clinical outcomes after coronary angiography：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Circ Cardiovasc Interv,2013；6(1)：37-43.

3Mc Cullongh PA，Bertrand ME，Brinker JA，etal.A meta-analysis of the renal safety of is-osmolar iodixanol compared with low-osmolar contrast media〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006;48 (4)：692-9.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).含碘對(duì)比劑在心血管疾病中臨床應(yīng)用的專家共識(shí)(2012)〔J〕.中華心血管病雜志,2013;41(2)：94-8.

5Mehta RL,Kellum JA,Shah SV,etal.Acute Kidney Injury Network：report of an initia-tive to improve outcomes in acute kidney injury〔J〕.Crit Care，2007;11(2)：R31.

6Khwaja A.KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury〔J〕.Nephron Clin Pract，2012;120(4)：179-84.

7Stolker JM，McCullough PA，Rao S，etal.Pre-procedural glucose levels and the risk for contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography〔J〕.J Am Coll Cardiol,2010；55(14)：1433-40.

8Kooiman J，Pasha SM，Zondag W，etal.Meta-analysis：serum creatinine changes following contrast enhanced CT imaging〔J〕.Eur J Radiol,2012；81(10)：2554-61.

9Alexopoulos E，Spargias K，Kyrzopoulos S，etal.Contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction undergoing a coronary procedure and receiving non-ionic low-osmolar versus iso-osmolar contrast media〔J〕.Am J Med Sci,2010；339(1)：25-30.

10Chen Y,Hu S,Liu Y.Renal tolerability of iopromide and iodixanol in 562 renally impaired patients undergoing cardiac catheterisation：the DIRECT study〔J〕.Eur Interven,2012;8(7)：830-8.

11Bolognese L，F(xiàn)alsini G，Schwenke C，etal.Impact of iso-osmolar versus low-osmolar contrast agents on contrast-induced nephropathy and tissue reperfusion in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention(from the Contrast Media and Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction〔CONTRAST-AMI〕Trial)〔J〕.Am J Cardiol，2012;109(1)：67-74.

122012 Writing Committee Members，Jneid H，Anderson JL，etal.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/Non-ST-eleva tion myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update)：a report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines〔J〕.Circulation，2012;126(7)：875-910.

13McCullough PA，Brown JR.Effects of intra-arterial and intravenousiso-osmolar contrast medium (Iodixanol) on the risk of contrast-induced acute kidney injury：a meta-analysis〔J〕.Cardiorenal Med，2011;1(4)：220-34.

14Dong M，Jiao Z，Liu T.Effect of administration route on the renal safety of contrast agents：a meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.J Nephrol，2012;25(3)：290-301.

15Kini AS，Sarkar K，Rafael OC，etal.Serum creatinine ratio：a novel predictor of mortality after percutaneous coronary intervention in patients with normal and abnormal renal function〔J〕.Catheter Cardiovasc Interv,2009；74(1)：49-55.

16Slocum JL，Heung M，Pennathur S.Marking renal injury：can we move beyond serum creatinine〔J〕?Transl Res,2012；159(4)：277-89.

17National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification〔J〕.Am J Kidney Dis，2002;39(2-1)：S1-S266.

18Waanders F，van Timmeren MM，Stegeman CA.Kidney injury molecule-1 in renal disease〔J〕.J Pathol,2010；220(1)：7-16.

19Vaidya VS，Ozer JS，Dieterle F，etal.Kidney injury molecule-1 outperforms traditional biomarkers of kidney injury in preclinical biomarker qualification studies〔J〕.Nat Biotechnol，2010;28(5)：478-85.

20Pennemans V，De Winter LM，F(xiàn)aes C，etal.Effect of pH on the stability of kidney injury molecule-1(KIM-1) and on the accuracy of its measurement in human urine〔J〕.Clin Chim Acta，2010;411(23-24)：2083-6.

21Perrin T，Descombes E，Cook S.Contrast-induced nephropathy in invasive cardiology〔J〕.Swiss Med Wkly，2012；142：w13608.