葛劍力 邵 莉 滕麗莉 江 華

(同濟大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200120)

目前公認的判斷預(yù)后的臨床數(shù)據(jù)包括患者發(fā)病年齡，高血壓，糖尿病，既往心血管意外病史，心電圖ST段的變化幅度，血糖、血脂、腎功能等。這些數(shù)據(jù)雖可以協(xié)助急性冠脈綜合征(ACS)患者進行危險分層，預(yù)后評估。但受到年齡、性別等的影響，存在不同程度的偏差，易漏診不典型癥狀患者、女性患者及不良預(yù)后的患者〔1～3〕。ST2是白細胞介素-1 (IL-1)受體家族成員之一，有跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)兩種，IL-33是ST2的功能配體。ST2和IL-33主要表達于2型T輔助細胞，肥大細胞和成纖維細胞。在心肌細胞和纖維原細胞受到機械牽張后產(chǎn)生會增加。sST2是受機械應(yīng)力誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種心肌蛋白，參與機體多種病理生理學(xué)過程，具有免疫調(diào)節(jié)功能，在各種炎癥性疾病如哮喘急性發(fā)作等發(fā)揮重要作用〔4～9〕。本研究旨在探討sST2在ACS患者的表現(xiàn)及其對預(yù)后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2011年4～10月來我院就診的ACS患者102例,平均年齡(72.5±4.2)歲，男82例，女20例。入選標(biāo)準(zhǔn)：ACS診斷按美國心臟病協(xié)會(AHA)制定的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病，合并急、慢性嚴重感染，合并嚴重肝、腎功能損害者，合并惡性腫瘤患者，合并免疫性疾病或結(jié)締組織疾病患者。分組：ST段抬高心肌梗死(STEMI)組24組、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEM)組27例、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)組4例。ACS患者隨訪共102例(STEMI組34例，NSTEMI組27例，UA組41例)，隨訪6個月，失訪2例，隨訪率為98.04%。入院患者中高血壓患者75例(73.5%)，糖尿病患者30例(29.4)，吸煙史者35例(34.3%)，冠心病家族史者41例(40.2%)。

1.2試劑及指標(biāo)測定 sST2檢測法試劑盒(美國BLM公司)?；颊呷朐汉笃骄? h內(nèi)采集外周血sST2、pro-BNP、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、超敏肌鈣蛋白(TNT)、血糖、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐、尿酸，血液常規(guī)、心肌酶譜等，同時收集相關(guān)臨床資料如血壓、年齡、體重指數(shù)(BMI)，進行病史采集、體格檢查，行胸片，心臟彩超，動態(tài)隨訪心電圖檢查。sST2血清標(biāo)本-20℃保存，其他檢測的血清標(biāo)本采血后1 h內(nèi)測定。sST2采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)測定，試劑配制和操作步驟嚴格按說明書進行。

1.3心動圖檢查 采用美國GE公司ViViD7型，M3S經(jīng)胸探頭，探頭頻率3.5 MHz彩色多普勒超聲診斷儀，于標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁長軸切面測量室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期內(nèi)徑、左房內(nèi)徑、左室EF值；脈沖多普勒在心臟4腔切面測二尖瓣血流頻譜E/A比值。

1.4數(shù)據(jù)采集 通過門診或電話每月隨訪1次，記錄患者病情變化及心臟事件。隨訪時間從入選研究開始6個月。心臟事件的評定：終點事件包括心源性死亡，非致死性心力衰竭，復(fù)發(fā)性ACS等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進行獨立樣本t檢驗、方差分析、χ2檢驗及多變量回歸分析。ROC 工作曲線評價評判結(jié)果的特異性及敏感性。

2 結(jié) 果

2.1不同ACS患者各指標(biāo)水平 見表1。STEMI組的超敏TNT高于USTEMI組及UA組(P=0.013，P=0.000)，USTEMI組與UA組超敏TNT水平無差異(P=0.73)。而STEMI組hs-CRP明顯高于USTEMI組及UA組(P<0.01)，USTEMI組與UA組CRP水平無差異(P=0.113)。STEMI組及USTEMI組pro-BNP水平高于UA組(P<0.05)。STEMI組sST2水平高于USTEMI組及UA組(P<0.05)，USTEMI組sST2水平高于UA組(P<0.05)。

2.2sST2與生化指標(biāo)之間的關(guān)系 sST2與血糖，TC及CK-MB峰值呈正相關(guān)(r=0.681，P=0.000，r=0.395，P=0.000，r=0.289，P=0.004)，與HDL呈負相關(guān)(r=-0.250，P=0.010)。

2.3sST2水平與ACS患者的預(yù)后評估

2.3.1隨訪期間心臟事件組與無心臟事件組患者一般資料 兩組患者在年齡，sST2水平，CK-MB峰值，空腹血糖，白細胞，肌酐等水平間存在顯著差異，見表2。

表1 ACS患者sST2，pro-BNP，hS-TNT，hs-CRP的比較±s)

表2 隨訪期間心臟事件組與無心臟事件組患者一般情況±s)

2.3.2心臟事件與sST2水平的相關(guān)性分析 患者sST2測得范圍為(24.30～62 520.48 ng/L)，25%，50%，75%數(shù)值分別為2 450.84，3 550.86，3 987.10 pg/L。按sST2的水平由低到高分為4組?？梢姡呐K事件發(fā)生率與ST2水平正相關(guān)(見表3)。

表3 隨訪期心臟事件發(fā)生率(n，n=25)

2.3.3sST2、hs-CRP、超敏TNT、pro-BNP預(yù)測各類心血管事件的優(yōu)勢 sST2、pro-BNP預(yù)測的心血管事件中以心力衰竭、心血管意外死亡占主要比例，其次為急性心肌梗死、心絞痛等再發(fā)的ACS。超敏TNT、hs-CRP則對于ACS事件預(yù)測較為敏感。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，預(yù)測心力衰竭事件、ACS、心血管意外死亡最敏感的生化指標(biāo)分別是sST2，超敏TNT，見表4。

表4 隨訪期間心臟事件發(fā)生的分布狀況(n)

2.3.4受試者工作特征曲線評估 sST2與超敏TNT，曲線下面積(AUC)分別為(0.788；95%CI0.675～0.897)、(0.593；95%CI0.461～0.732)；sST2及BNP曲線下面積(AUC)分別為(0.850；95%CI0.775～0.918)、(0.592；95%CI0.472～0.702)；sST2及超敏CRP AUC比較為(0.849；95%CI0.772～0.928)、(0.686；95%CI0.582～0.794)?？梢娫诿舾行约疤禺愋陨希琒T2都略優(yōu)于超敏TNT、hs-CRP及pro-BNP。對于4項生化標(biāo)記物聯(lián)合測定，可提高預(yù)測的敏感性及特異性。

3 討 論

心電圖和心肌細胞壞死標(biāo)記物可用于確定ACS類型，并可指導(dǎo)STEMI的再灌注治療；然而對于ACS患者來說，有關(guān)其預(yù)后，再發(fā)心臟事件的危險評估、二、三級預(yù)防方面還有許多未明之處。在眾多生物標(biāo)記物中，比較引人注目的是炎性生物標(biāo)記物。但這些炎性標(biāo)記物并不能反映出心肌細胞壞死、修復(fù)及評估整體心臟功能的能力〔10〕。

本研究結(jié)果提示sST2與心肌壞死具有明確的相關(guān)性。既往研究對于403例NSTEMI患者sST2監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，sST2平均水平在發(fā)病后2～4 h增高，在6～17 h達到峰值，在發(fā)病1 w后逐步下降，與CK的高峰期一致，提示急性心肌損害，且與年齡、血壓，有無心肌梗死或心力衰竭無關(guān)，獨立于BNP水平〔11～13〕。其可能的機制是急性心肌損傷時，存在心肌缺血、缺氧、心肌細胞的損傷和壞死引起局部單核巨噬細胞系統(tǒng)激活，腫瘤壞死因子、IL-5，等細胞因子釋放增多，損傷組織中的促炎細胞因子可能激活相鄰的心肌細胞分泌sST2。心肌壞死與體液和細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，后者是心肌修復(fù)和疤痕形成的必備條件，sST2可能通過巨噬細胞中促炎因子的表達參與該過程來影響預(yù)后，同時心肌壞死后，產(chǎn)生的心臟機械超負荷也可能誘導(dǎo)產(chǎn)生sST2〔14～16〕。本研究還提示了sST2與hs-CRP，超敏TNT及pro-BNP都存在線性相關(guān)性，而超敏TNT、hs-CRP水平在USTEMI和UA組間無顯著差異，提示sST2 可以更好地評估心肌缺血的程度。

sST2水平具有評估ACS患者預(yù)后的原因如下：①體外研究發(fā)現(xiàn)機械刺激的心肌細胞中 sST2轉(zhuǎn)錄明顯上調(diào)。sST2的跨膜和可溶形式均被誘導(dǎo)表達，可溶形式表達更強烈。體內(nèi)實驗顯示，心肌梗死后心臟sST2轉(zhuǎn)錄和血清sST2蛋白均增加。以上實驗說明 sST2可作為潛在的心臟機械超負荷生物標(biāo)志物〔17～20〕。②多因素分析表明，sST2可在出現(xiàn)癥狀30 d內(nèi)預(yù)測心血管死亡或充血性心力衰竭。腦利鈉肽pro-BNP最高四分位組的STEMI患者30 d時心血管死亡或心力衰竭的風(fēng)險比為214，而基線sST2水平最高四分位組的患者風(fēng)險比為316。此外，sST2四分位水平是傳統(tǒng)的心肌梗死溶栓試驗TIMI危險評分和pro-BNP四分位水平預(yù)測心血管死亡或心力衰竭風(fēng)險的補充〔21〕。③sST2是心臟生物力學(xué)受損的標(biāo)志物，說明 IL-33/ST2可能是纖維化潛在的病理生理學(xué)介質(zhì)。研究表明，sST2基因在體外成骨組織中表達，sST2定位于外皮組織的胞外基質(zhì)中，提示sST2可能參與基質(zhì)成分的合成或穩(wěn)定。心血管疾病中，sST2可能參與心室基質(zhì)重塑。心室壓超載的體內(nèi)模型中，部分大動脈收縮可使左心室成纖維細胞表達 IL-33蛋白增強。在sST2種系缺失的小鼠體內(nèi)進行該實驗時，心室纖維化增加，繼之心肌細胞肥大。此外，與野生型相比，sST2裸鼠中房室肥大加重而射血分數(shù)心室降低。與未處理對照組相比，外源性IL-33處理的野生型裸鼠心臟肥大緩解，pro-BNP基因表達增加，大動脈收縮后存活率提高〔21〕。

隨訪期間心臟事件分布提示，sST2、H-CRP、超敏TNT、pro-BNP在預(yù)測各類心血管事件時各具優(yōu)勢，同時sST2、超敏TNT的受試者工作特征曲線表現(xiàn)強于pro-BNP及HCRP。超敏TNT升高反映了斑塊不穩(wěn)定，易于破裂和形成閉塞性血栓可以預(yù)示近期預(yù)后不良、主要心血管事件的增加。pro-BNP 與ACS(包括無臨床心衰表現(xiàn)的患者)的近期和遠期死亡危險呈強關(guān)聯(lián)，pro-BNP能對ACS 患者提供獨立而重要的預(yù)后信息〔22〕。血清hs-CRP水平預(yù)測ACS患者近期發(fā)生不良心血管事件的敏感性好，但特異性不高，且陰性意義較陽性意義大，即CRP水平正常(低于臨界點)的患者近期預(yù)后相對良好。本試驗中，將ACS患者sST2水平與hs-CRP，超敏TNT，pro-BNP做了線性分析，提示存在直線正相關(guān)性。因此，在ACS急性期，聯(lián)合檢測4項指標(biāo)，特別是超敏TNT，可以作為判斷ACS患者預(yù)后的綜合參考指標(biāo)，與sST2水平起到協(xié)同作用。

4 參考文獻

1Antman EM，Cohen M，Bernink PJLM，etal.The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI〔J〕.JAMA,2000；284(7):835-42.

2Boersma E，Pieper KS，Steyerberg EW,etal.Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation：Results from an international trial of 9461 patients〔J〕.Circulation,2000；101(22):2557-67.

3Eagle KA，Lim MJ，Dabbous OH,etal.A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome.Estimating the risk of 6-month post discharge death in an international registry 〔J〕.JAMA，2004；291(22):2727-33.

4Schmitz J，Owyang A，Oldham E,etal.IL-33.An interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-I receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines〔J〕.Immunity，2005；23:479-90.

5Rehman SU，Mueller T，Januzzi JL.Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patient with acute heart failure〔J〕.J Am Coll Cardiol，2008；52:1458-65.

6Rimal B，Greenberg AK，Rom WN.Basic pathogentic mechanisms in silicosis：current understanding〔J〕.Curr Opin Pulm Med，2005；11(2)：169-73.

7Fagundes CT,Amaral FA,Souza ALS,etal.ST2,an IL-1R family member，attenuates inflammation and lethality after intestinal ischemia and reperfusion〔J〕.Leukocyte Biol，2007；81(2):492-9.

8Verri WA，Guerrero A，F(xiàn)ukada S，etal.IL-33 mediates antigen2 induced cutaneous and articular hypernociception in mice 〔J〕.Proc Nat Acad Sci,2008；105(7)：2723-8.

9Schultes S，Sukhova GK，Libby P.Genetically programmed biases in Th1 and Th2 immune responses modulate atherogenesis〔J〕.Am J Pathol，2008；172(6):1500-8.

10Baldus S，Heeschen C，Meinertz T，etal.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndrome〔J〕.Circulation，2003；108(2)：1440-5.

11Mega JL，Morrow DA，De Lemos JA，etal.B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction：an ENTIRE-TIMI 23 substudy〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004； 44(2)：335-9.

12Dhillon OS，Narayan HK，Quinn PA,etal.Interleukin 33 and ST2 in non-ST-elevation myocardial infarction：comparison with Global Registry of Acute Coronary Events Risk Scoring and NT-proBNP〔J〕.Am Heart J，2011； 161(6):1163-70.

13Pascual-Figal DA，Manzano-Fernández S，Boronat M,etal.Soluble ST2，high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide：complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure〔J〕.Eur J Heart Fail，2011；13(7):718-25.

14Shah KB，Kop WJ，Christenson RH,etal.Prognostic utility of ST2 in patients with acute dyspnea and preserved left ventricular ejection fraction〔J〕.Clin Chem，2011；57(6):874-82.

15Heerdt PM，Holmes JW，Cai B，etal.Chronic unloading by left ventricular assist device reverses contractile dysfunction and alters gene expression in end-stage heart failure〔J〕.Circulation，2000；102()：2713-9.

16Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，etal.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system〔J〕.J clin Invest，2007；117:1538-49.

17Januzzi Jr，Peacock WF，Maisel AS，etal.Management of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007；50(7):607-13.

18Januzzi Jr，Stephanie A，James L,etal.Soluble ST2 and heart disease〔J〕.J Am Coll Cardiol，2010； 55(3):251-3.

19Martinez-Rumayor A,Camargo CA,Green SM,etal.Soluble ST2 plasma concentrations predict 1-year mortality in acutely dyspnea emergency department patients with pulmonary disease〔J〕.Am J Clin Pathol,2008；130 (4):578-84.

20Pascual-Figal DA，Jordi Ordoez-Llanos，Tornel PL,etal.Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction〔J〕.J Am Coll Cardiol,2009；54(23):2174-9.

21Kakkar R，Lee RT.The IL 33 /ST2 pathway：therapeutic target and novel biomarker 〔J〕.Nat Rev Drug D，2008；7(10)：827-40.

22Omland T，de Lemos JA，Morrow DA，etal.Prognostic value of N -terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes〔J〕.Am J Cardiol,2002；89(4)：463-5.